Рациональная фармакотерапия, используемая для форсирования диуреза при различных заболеваниях мочевыделительной системы

 Роман А. Леонард,
к. в. н., практикующий ветеринарный врач, президент российской Научно-практической ассоциации ветеринарных нефрологов и урологов (НАВНУ, www.vetnefro.ru, vetnefro@mail.ru)

 

Введение

Форсирование диуреза — это комплекс терапевтических мероприятий, направленный на значимое увеличение потребления жидкости пациентом естественным способом или путём введения ему растворов методами инфузионной терапии, приводящий к равноценному возрастанию уровня мочеобразования и мочеотделения без каких-либо застойных явлений в организме. Увеличение как потребления, так и выделения воды из организма отличает форсирование диуреза от мочегонной терапии. В то время как последняя направлена прежде всего на эвакуацию из организма жидкости при различных застойных явлениях, отёках тканей или угрозе развития таковых.

По продолжительности форсирование диуреза может быть:

• краткосрочным — как правило, при острых заболеваниях (например, подострый гломерулонефрит, развивающийся у подавляющего числа кошек с острыми вирусными инфекциями) или рецидивах хронических;
• долгосрочным/пожизненным — при необходимости терапевтического контроля над хроническими заболеваниями почек (прежде всего хронической болезни почек (ХБП) и мочекаменной болезни (МКБ), сопровождающейся постоянно возобновляющимися эпизодами острой задержки мочи).

Большинство заболеваний мочевыделительной системы имеют сложные и в некоторых случаях не до конца изученные механизмы этиопатогенеза. Что особенно верно для различных асептических нефропатий. Это, помимо прочего, часто требует от врача назначения пациенту ряда лекарственных препаратов из различных фармакологических групп. Иными словами, делает необходимым применение нескольких лечебно-профилактических стратегий, направленных в целом на снижение скорости процессов почечной деструкции путём нивелирования разных (но однонаправленных) механизмов патогенеза, приводящих к ней.

Так, например, в случае подострого гломерулонефрита (наиболее частая причина формирования ХБП у кошек) необходимо применение следующих мер: ускорение элиминации из организма первичного повреждающего фактора; сокращение времени контакта циркулирующих иммунных комплексов (ЦИКов¹) с фильтрационным барьером; подавление гипериммунной реакции в клубочках; профилактика и замедление скорости процессов интрагломерулярной гиперклеточности и гиперплазии (практически всегда ведёт к накоплению в клубочках соединительно-тканного матрикса и к гломерулосклерозу); снижение выраженности и негативного влияния протеинурии на канальцевый аппарат нефрона и т. д. Плюс может возникнуть ещё и необходимость в коррекции различных осложнений почечной недостаточности, возникающих в организме на её фоне.

Одной из нефро- и уропротективных стратегий при различных заболеваниях мочевыделительной системы является увеличение частоты и объёма мочеобразования и мочеотделения, или так называемое форсирование диуреза. Особенно ценным данный метод терапевтической коррекции представляется у кошек, имеющих, в отличие от человека и собак, более медленный уровень мочеобразования и относительно редкую частоту мочеотделения.

В список заболеваний при этом могут быть включены как острые, так и хронические нефро- и уропатии, а продолжительность терапии определена в диапазоне от краткосрочной до долговременной/пожизненной. Пациентам же с терминальной стадией нефропатий, острой задержкой мочи и патологическим перераспределением жидкости в организме (гидроторакс, гидроперикард, асцит, периферические отёки) может быть показана только мочегонная терапия, во всяком случае, до тех пор, пока не будет получено убедительных доказательств того, что почки способны в полном объёме вывести излишки жидкости из организма.

Форсирование диуреза используется (хотя обычно и не называется таковым) для поддержания почечного кровотока, когда имеется угроза редукции его уровня (в результате тяжёлой интраренальной гипотензии) ниже границы ренальной ауторегуляции при гиповолемических и/или гипотензивных состояниях. В этом случае борьба с гиповолемией и системной гипотензией является в том числе и нефропротекцией.

Но в целом этим высокоэффективным, относительно простым и малозатратным методом терапии врачи, к несчастью, очень часто и совершенно необоснованно пренебрегают. Более или менее хорошо при этом дела обстоят лишь при терапии острых форм нефропатий (инфузионная терапия). В то время как в контроле над хроническими заболеваниями эта стратегия практически никогда не используется, и исключением может быть названо лишь назначение пациентам с мочекаменной болезнью диет, содержащих большее количество поваренной соли, на срок до трёх месяцев. Но даже и здесь не всё гладко, поскольку многие пациенты категорически отказываются потреблять эти высоконаукоёмкие продукты, да и болеть предпочитают годами.

 

Общие цели форсирования диуреза

Основной задачей форсирования диуреза при различных нефро- и уропатиях является увеличение объёма мочи и снижение её плотности. Естественно, что это является прямым следствием увеличения скорости мочеобразования и стимулирует процессы деуринации (как по объёму, так и по частоте).

Терапевтическими же итогами этого является снижение времени контакта ряда повреждающих факторов с фильтрационным барьером (например, ЦИКов или аутоантител) и канальцевым аппаратом нефрона (глобулинов или нефротоксинов, например, таких как аминогликоиды). Кроме того, форсирование диуреза снижает раздражающие свойства мочи (у кошачьих в норме она высококонцентрированная, плотностью более 1,045) на повреждённую слизистую мочевого пузыря, и приводит к возрастанию скорости выделения из мочевого пузыря различных солей и патогенной флоры², а также значимо уменьшает процессы агрегации мочевых конкрементов, в том числе и в мочеиспускательном канале, и препятствует тем самым развитию острой задержки мочи (в первую очередь у самцов³).

Прежде всего задача клинициста заключается в значимом увеличении поступления жидкости в организм пациента с последующим приростом диуреза минимум на 15–25%. А при острых/подострых гломерулонефритах кошек (практически всегда имеющих место при различных вирусных инфекциях⁴), а также кровепаразитарных инвазиях, лептоспирозе, массивном рабдомиолизе, обширных ожогах, отравлениях нефротоксинами и т.д. — на 50–100% (от среднего для вида уровня потребления воды в обычных физиологических условиях). Иначе говоря, активная инфузионная терапия при вышеназванных заболеваниях является обязательной нефропротективной мерой.

 

Группы лекарственных препаратов, использующихся для форсирования диуреза

Про стимуляцию потребления воды кошками немедикаментозными методами подробно говорилось в рубрике «Нефрология» предыдущего номера журнала СВМ (№ 3/2018).

Медикаментозное форсирование диуреза рационально проводить прежде всего при помощи инфузионной терапии физиологическими растворами кристаллоидов и/или глюкозы и петлевых диуретиков (торасемида, в первую голову).

Следует принять во внимание, что форсирование диуреза будет значительно отличаться у животных на доклинических и клинических этапах ренального континуума, в том числе и у пациентов, имеющих две и более патологии мочевыделительной системы (например, ХБП и мочекаменную болезнь или идиопатический уроцистит кошек). Поскольку до тех пор, пока не истощён компенсаторный резерв почек, они даже при повышенной водно-солевой нагрузке способны справиться с поддержанием гомеостаза без какого-либо ущерба для собственной функции и организма в целом. Клинический этап заболевания почек накладывает значимые ограничения на использование большинства лекарственных препаратов, равно как и на инфузионную и мочегонную терапию, поскольку на первый план начинает выходить необходимость поддержания водно-солевого баланса организма пациента, коррекция его метаболических нарушений и профилактика/борьба с застойными явлениями. А у кошек дамокловым мечом нависает ещё и угроза развития гидроторакса и гидроперикарда, которые могут стремительно усугубить почечную недостаточность ещё и тяжёлой сердечно-дыхательной, с летальным исходом⁵.

Инфузионная терапия. Внутривенное введение растворов кошкам требует, помимо прочего, значительных затрат времени и нервов (как для хозяев, так и для пациентов), поскольку стремительная гидратация организма у этого вида млекопитающих может привести к накоплению жидкости в окололёгочном и околосердечном пространствах (что связано с высокой порозностью крупных лёгочных сосудов у этих животных).

Подкожного введения растворов как собакам, так и кошкам многие врачи опасаются или даже категорически не приемлют. Что не только совершенно необоснованно (двадцатилетний практический опыт автора и его учеников является тому подтверждением), но и довольно часто приводит к тому, что в жизненно необходимой инфузионной терапии (назначаемой в том числе и для форсирования диуреза, нефропротекции или парентерального питания растворами аминокислот) пациенту отказывают (держать несколько часов кряду рвущуюся в разные стороны кошку и успокаивать вечно опаздывающих куда-то хозяев дело весьма неблагодарное, чреватое, кроме того, развитием хронического дистресса у животного⁶).

Подкожное введение растворов занимает на порядок меньше времени (при правильно поставленной работе объём в 50–150 мл можно ввести за 3–5 минут), часто делает проведение процедуры возможной в принципе (например, для агрессивных животных или владельцами самостоятельно на дому), обеспечивает медленное и равномерное поступление жидкости в кровоток (особенно важно для кошек) и по терапевтическому эффекту ничем не уступает внутривенным инфузиям большинства лекарственных препаратов (исключения, разумеется, имеются).

На доклиническом этапе почечного континуума или у животных, у которых не выявлены нефропатии⁷ (но имеется заболевание мочевыносящей системы), в качестве растворов для инфузий для форсирования диуреза рационально использовать кристаллоиды сложных составов: растворы Рингера, Хартмана, а также Рингер-лактат или Стерофундин от 15 до 25 мл/кг один раз в 24–48 часов. Длительность курсов определяется индивидуально (как исходя из терапевтических показаний, так и из возможностей владельцев и того, как животное переносит процедуры) и может составлять от 3–5 до 30 и более дней (многие кошки спокойно переносят подкожные инфузии даже в течение длительного времени, а вот процедуру «допаивания», напротив, воспринимают гораздо хуже).

На клиническом этапе хронических нефропатий и к гидратации организма, и к составу вводимых жидкостей нужно относиться куда внимательнее, учитывая уровень выделительной функции почек и минерально-метаболических нарушений каждого конкретного пациента. Поэтому часто выбор падает на растворы, содержащие подщелачивающие агенты (метаболические — лактат или ацетат, а в тяжёлых случаях и сам натрия бикарбонат/гидрокарбонат) и минимально возможное количество солей (например, Дисоль). Для части пациентов оптимальными могут оказаться физиологические растворы глюкозы. Объём вводимых препаратов подбирают индивидуально, начиная с небольших доз (от 5–15 мл/кг), в последующем оценивая возможность и целесообразность проведения дальнейших процедур, равно как и объём вливаний, индивидуально.

Так, например, развитие инспираторной одышки в течение суток после проведённой инфузионной терапии для форсирования диуреза является противопоказанием (абсолютным или относительным) для её дальнейшего назначения.

В схемы лабораторной диагностики на клиническом этапе ХБП необходимо регулярно включать не только биохимические исследования крови на т.н. почечные показатели (а также, разумеется, и общеклинический анализ мочи, коим с упорством, достойным лучшего применения, врачи до сих пор пренебрегают). Но и расширенный ренальный профиль, дополненный исследованием крови на электролиты (натрий, фосфор, магний, калий, кальций) и её резервный буфер. Такая тактика ведения пациентов поможет, помимо прочего, с оптимальным подбором растворов для инфузионной терапии.

Разумеется, инфузионная терапия на всем протяжении заболевания органов мочевыделительной системы может и должна быть дополнена назначением мочегонных препаратов (см. ниже), а также включать в себя иные этиопатогенетические, симптоматические и заместительные средства, необходимые каждому конкретному пациенту.

Мочегонные препараты. Диуретики в ветеринарии мелких домашних животных традиционно используются в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся отёчным синдромом различного генеза и, как правило, назначаются короткими курсами или дискретно (это связано с особенностями фармакокинетики и фармакодинамики наиболее часто назначаемого диуретика фуросемида). И нужно сразу оговориться, что значительное увеличение объёма диуреза способны вызвать только осмотические и петлевые (высокопредельные) мочегонные средства, к которым, собственно говоря, и может быть сведена вся эффективная диуретическая терапия. Тиазидные, тиазидоподобные и калийсберегающие диуретики, а также ингибиторы карбоангидразы могут стимулировать прирост диуреза лишь в пределах нескольких процентов, и то у пациентов со здоровыми почками (проще говоря, у тех, у которых скорость клубочковой фильтрации (СКФ) находится в пределах нормы).

Осмотические диуретики обладают очень сильными мочегонными и противоотёчными свойствами, иногда даже превосходящими петлевые, особенно при поражениях нервной ткани.

В нефрологии основной представитель этой группы препаратов — маннитол — используется в монотерапии или в сочетании с иными инфузионными растворами с целью профилактики и ранней терапии острой почечной недостаточности (ОПН) ишемического (т.е. ассоциированного с выраженной гиповолемией или гипотонией) и токсического генеза. Маннитол также улучшает почечный кровоток, поскольку обладает способностью стимулировать выработку эндотелием сосудов вазодилятирующих простагландинов.

Однако наличие у пациента в анамнезе патологий (или при подозрении на таковые), сопровождающихся стойким снижением СКФ (хронические гломерулопатии, тубуло-интерстициальные нефриты с выраженным гломерулярным компонентом, ХБП), может являться серьёзным противопоказанием к назначению маннитола для форсирования диуреза. Это связано с тем, что для развития мочегонного эффекта необходимо интенсивное введение его 15–20%-х растворов в дозах, превышающих 10–15 мл/кг, и последующее его быстрое выведение вместе с излишками воды (и/или токсинами и продуктами распада) из организма через почки. Но в случае снижения СКФ такая мочегонная терапия приводит к резкому увеличению объёма циркулирующей крови из-за неспособности первичной микрокапиллярной сети отфильтровать излишки жидкости в первичную мочу. Это может спровоцировать усугубление угрожающих жизни застойных явлений в организме.

Перечисленные особенности, но даже раньше этого — исключительно внутривенный (и по преимуществу капельный) способ введения, не позволяют широко использовать маннитол для долгосрочного форсирования диуреза.

Лидирующие позиции по частоте назначения среди всех диуретиков (мочегонная терапия, но не пролонгированное форсирование диуреза) до сих пор принадлежат фуросемиду. Наиболее значимым побочными эффектом его (особенно при передозировке) является нарушение водно-электролитного баланса (прежде всего гиповолемия, гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия).

При интенсивной⁸ терапии к фуросемиду довольно быстро развивается частичная или даже полная резистентность (в том числе и у животных с несниженной СКФ). Для сохранения, или тем более увеличения, эффекта, у пациентов, например, с олиго- или анурией уже в первые сутки терапии может потребоваться прогрессирующее повышение каждой последующей дозы препарата на 50–100%. Связано развитие резистентности, во-первых, с так называемым с эффектом рикошета. Этот феномен обусловлен гиперактивацией альдостероновой системы, увеличением синтеза ренина и активацией других антинатрийуретических нейрогуморальных звеньев регуляции мочеобразования, возникающей в ответ на снижение гидратации организма. Во-вторых, частое введение больших доз фуросемида может вызвать дистрофию (из-за истощения энергетических запасов) эпителия канальцев. А следует иметь в виду, что при нефропатиях, сопровождающихся явлениями ХПН, какой бы ни была причина их возникновения, всегда имеются значимые патологические изменения в канальцевом аппарате нефрона.

Для преодоления этих особенностей фармакодинамики и побочных эффектов фуросемида при длительной терапии рационально его дискретное применение (1–2 раза в сутки или через день) или сочетанное использование со спиронолактоном (антагонист альдостерона). Хотя в целом такой подход всё равно не позволит добиться значимых успехов в долгосрочном форсировании диуреза, не обеспечит равномерный мочегонный эффект в течение суток и может спровоцировать большое число значимых побочных эффектов, особенно в отдалённой перспективе.

Но с появлением торасемида эра фурасемида в нефрологии постепенно заканчивается. Торасемид — петлевой диуретик со свойствами калийсберегающего и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), обладает выраженным мочегонным эффектом и лишён многих недостатков остальных препаратов этой группы. Так, например, торасемид значимо снижает активность альдостероновой системы (блокируя альдостероновые рецепторы и синтез альдостерон-синтетазы) и мало влияет на потери калия и магния с мочой. Кроме того, торасемид обладает целым рядом нефропротективных свойств в широком диапазоне доз (в том числе и в количествах, значимо не влияющих на уровень диуреза, то есть не являющихся мочегонными). Это позволяет рекомендовать именно этот высокопредельный диуретик как препарат первого выбора для долгосрочного форсирования диуреза у собак и кошек с различными (в том числе сочетанными) заболеваниями мочевыделительной системы на различных этапах почечного континуума. На клинических этапах ХБП торасемид может рассматриваться вообще как единственный мочегонный препарат, который может использоваться в том числе в высоких и сверхвысоких дозах, а также курсами любой продолжительности.

Также торасемид может быть включён в состав комплексной терапии ренальной и кардио-ренальной гипертензии.

Значимым «но» является только то, что в РФ до сих пор не зарегистрирована инъекционная форма этого препарата.

Особенности фармакокинетики и фармакодинамики торасемида и фурасемида в сравнении друг с другом, а также место этих диуретиков в терапии нефропатий и уропатий собак и кошек приведены в таблицах 1, 2 и 3.

 

Примечания

¹ Циркулирующие иммунные комплексы.

² Хотя инфекционные заболевания мочевыделительной системы у кошек встречаются много реже, чем это обычно принято считать (врачи обычно необоснованно выставляют диагноз лишь на основании факта лейкоцитурии, например).

³ У самок уретра гораздо шире и короче, чем у самцов, поэтому даже крупные конкременты в ней обычно не задерживаются.

⁴ Разумеется, если в почечной паренхиме ещё достаточно форменных элементов, которые могут быть вовлечены в острый аутоиммунный процесс. В целом именно для кошек характерен уникальный гистоморфологический ландшафт ренальной паренхимы, включающий одномоментно как острые, так и хронические очаги воспаления, за исключением клинического этапа почечного континуума, когда процессы склерозирования преобладают над всеми иными.

⁵ Гидроторакс и гидроперикард являются у кошек ярким примером именно патологического перераспределения жидкости в организме, поскольку часто развиваются на фоне гиповолемии в целом (периферические отёки при нефропатиях у кошек очень большая редкость).

⁶ И не надо тыкать автора локтём под ребра: он, разумеется, знает о существовании и спокойных пациентов (и даже, страшно сказать, адекватных хозяев), способных благодарно муркать, лёжа под капельницей. И ни в коем случае не отказывает и себе, и пациентам в удовольствии внутривенных процедур, когда к этому имеются показания.

⁷ Довольно часто у собак, но маловероятно для кошек.

⁸ Интенсивная терапия фуросемидом предполагает 4–6-кратное его введение в день в течение нескольких суток.

 

 

 

Литература

1. Auer LM, Haselsberger K. Effect of intravenous mannitol on cat pial arteries and veins during normal and elevated intracranial pressure. Neurosurgery. 1987 Aug;21(2):142–6.
2. Bolke T., Achhammer I. Torasemide: review of its pharmacology and therapeutic use. Drugs of Today 1994;30:8:1–28
3. Brater DC, Leinfelder J, Anderson SA. Clinical pharmacology of torasemide, a new loop diuretic. Clin Pharmacol Ther 1987; 42: 187–92
4. Bоlke T, Achhammer I. Torasemide: review of its pharmacology and therapeutic use. Drugs of today 1994; 8: 1–28.
5. Campbell DB and Moore R. The pharmacology and clinical pharmacology of indapamide// Postgrad.Med.J.1981. V. 57. P. 7–17.
6. Clasen W, Khartabil T, Imm ST, Kinder J. Torasemide for diuretic treatment of advanced chronic renal failure. Drug Res 1988; 38(1): 209–11.
7. Finch L., Hicks P.E. Studies on the marked antihypertensive properties of indapamide (SE 1520) in rats and cats [proceedings]. Br J Pharmacol. 1976 October; 58(2): 282p–283p
8. Fortuno A., Muniz P., Ravassa S. et al. Torasemide inhibits angiotensin II–induced vasoconstriction and intracellular calcium iincrease in the aorta of spontaneously hypertensive rats // Hypertension. – 1999. – Vol. 34 (1). – P. 138–143.
9. Friedel H., Buckley M. Torasemide. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential. Drugs 1991;41:1:81–103.
10. Friedman P.A., Roch-Ramel F. Hemodynamic and natriuretic effects of bumetanide and furosemide in the cat. J Pharmacol Exp Ther. 1977 Oct;203(1):82–91.
11. Ghys A, Denef J, de Suray JM, Gerin M, Georges A, Delarge J, Willems/ Pharmacological properties of the new potent diuretic torasemide in rats and dogs. J Arzneimittel-Forschung [1985, 35(10):1520–1526]
12. Hemwall EL, Dipalma JR. Cardiovascular effects of indapamide on frog hearts and open-chest cats. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1980 Dec;248(2):225–37.
13. Javaheri S., Wagner K.R. Bumetanide decreases canine cerebrospinal fluid production. In vivo evidence for NaCl cotransport in the central nervous system. J Clin Invest. 1993 Nov;92(5):2257–61.
14. Johnston P.A., Bernard D., Perrin N., et al. Prostaglandins mediate the vasodilatatory effect of mannitol in the hypoperfused rat kidney.// J. Clin. Invest. 1981.V.68. p. 127–133.
15. K. Harada, H. Izawa, A. Hirashiki, Y. Murase, H. Asano, X.W. Cheng, A. Noda
16. K. Nagata, T. Murohara, M. Yokota. Тorasemide has beneficial effects on modulation of sympathetic nervous activity beyond diuresis.
17. Madkour H., Yadallah M.M., Riveline B. et al. Indapamide is superior to thiazide in the preservation of renal function in patients with renal insufficiency and systemic hypertension. Amer J Cardiol 1996, 77 (6):23–25.
18. Mourad G., Haecker W., Mion C. Dose-dependent efficacy of torasemide in comparison with furosemide and placebo in advanced renal failure. Arzneimittel-Forschung/Drug Research 1988;308:205–208.
19. Muizelaar J.P., Wei E.P., Kontos H.A. Mannitol causes compensatory cerebral vasoconstriction and vasodilation in response to blood viscosity changes.// J. Neurosurg. 1986. V.63. p.43–48.
20. Risler T., Kramer B., Muller G. The efficacy of diuretics in acute and chronic renal failure. Focus on torasemide. Drugs 1991;41:Suppl 3:69–79.
21. Shankar S.S., Brater D.C. Loop diuretics: from the Na-K-2Cl transporter to clinical use // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2003; 284: F11–21.
22. Silver P, Nimkoff L, Siddiqi Z, Estrada R, Sagy M. The effect of mannitol on intracranial pressure in relation to serum osmolality in a cat model of cerebral edema. Intensive Care Med. 1996 May;22(5):434–8.
23. Solomon R., Werner C., Mann D., et al. Effects of saline, mannitol and furosemide to prevent acute decreases in renal function induced by radiocontrast agents.// New Engl. J. Med. 1994. V.231. p.1416–1420.
24. Spannbrucker N., Achhammer I., Metz P., Glocke M. Comparative study on the hypertensive efficacy of torasemide and indapamide in patients with essential hypertension // Drug Res.– 1988.– Vol. 38(1).– P. 190–193.
25. Tanaka M, Yoshiyama Y, Kobayashi T, Tomonaga F, Kondo R, Takagi H, Ohwada
26. Temes S.P., Lilien D.M., Chamberlain W. A direct vasoconstricting effect of mannitol on the renal artery.// Surg. Gyn. Obstet. 1975. V.141. p.223–226.
27. Uechi M., Matsuoka M., Kuwajima E., Kaneko T., Yamashita K., Fukushima U., Ishikawa Y. The effects of the loop diuretics furosemide and torasemide on diuresis in dogs and cats. J Vet Med Sci. 2003 Oct;65(10):1057–61.

 

СВМ № 4/2018