Сравнительный анализ мастоцитомы человека и животных: эпидемиология, клинические, морфологические и молекулярные характеристики, лечение и прогноз

 

 

Светлана Романова, ветеринарный врач
Отделение общей онкологии и химиотерапии ветклиники «Биоконтроль», Москва

 


Цель: в рамках сравнительной онкологии провести анализ основных характеристик мастоцитоза (мастоцитомы) у человека и животных.

Задача: оценить адекватность спонтанной мастоцитомы домашних животных (собак, кошек) в качестве доклинической модели c-KIT-позитивных злокачественных заболеваний человека.

Сокращения: СМ — системный мастоцитоз; СМ-АГЗ — системный мастоцитоз, ассоциированный с гематологическим заболеванием (не тучных клеток); ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.


 

Введение

 

Мастоцитома (МСТ; гистиоцитарная мастоцитома; саркома тучных клеток; мастоцитоз) — это новообразование, обусловленное накоплением и пролифирацией тучных клеток в тканях.

У людей впервые данное заболевание описали E. Nettleship и W. Tay в 1869 г. как хроническую крапивницу, оставлявшую после себя бурые пятна. В 1878 г. A. Sangster предложил для обозначения подобных высыпаний термин «пигментная крапивница». Природа этих высыпаний была выявлена в 1887 г. немецким дерматологом P. Unna в результате гистологических исследований. В 1953 г. R. Degos ввёл термин «мастоцитоз» [3].

 

Эпидемиология

 

По разным оценкам, мастоцитоз имеет распространение 9 случаев на 100 000 человек [5, 6]. В РФ на 1000 пациентов приходится 0,12–1 случая мастоцитоза [3]. Таким образом, мастоцитоз у людей является редким заболеванием, в отличие от собак и кошек. У собак частота встречаемости 90–129 на 100 000 особей. У кошек данное заболевание встречается реже по сравнению с собаками и составляет примерно от 8 до 15% от всех кожных опухолей [7].

У людей, также как и у животных, нет половой предрасположенности к мастоцитоме. Мастоцитома в первую очередь является болезнью пожилых собак и кошек. Средний возраст возникновения у собак — 9 лет, а у кошек — 9–11 лет [7]. В отличие от животных, мастоцитоз у людей наиболее часто возникает в детском возрасте (более 50% всех случаев заболеваний приходится на первые 2 года жизни) [5, 6]. Системный мастоцитоз обычно диагностируется у людей старше 30 лет [2]. У детей наиболее часто наблюдают кожную форму мастоцитоза, которая с возрастом спонтанно регрессирует и имеет благоприятный прогноз [3]. Однако и у животных имеются случаи заболевания в раннем возрасте. Так описан случай спонтанной регрессии мастоцитомы у 3-недельных джек-рассел-терьеров. Также в литературе описаны случаи заболевания кошек сиамской породы в возрасте от 2 до 4 лет, новообразования которых имеют тенденцию самопроизвольно регрессировать [21].

В отличие от животных у людей мастоцитоз в очень редких случаях может передаваться наследственно. Описаны случаи аутосомно-доминантного типа наследования мутаций в трансмембранном домене F522C и A533D [3, 5, 6].

 

Клинические проявления

 

У людей различают две основные формы заболевания — кожный и системный мастоцитоз.

 

Рис. 1. Пигментная крапивница у ребёнка (Халиулин Ю. Г.)

 

Кожный мастоцитоз характерен для детей и проявляется в трёх формах: солитарная мастоцитома; пигментная крапивница и диффузный кожный мастоцитоз. Пигментная крапивница наблюдается в 60–90% случаев мастоцитоза у детей. В этом случае высыпания появляются в течение первых недель жизни ребёнка и представляют собой розовые, зудящие, слегка пигментированные пятна. Высыпания имеют овальную или округлую форму, размерами от 5 до 15 мм, иногда сливаются между собой. Цвет варьирует от жёлто-коричневого до жёлто-красного (рис. 1). При раздражении кожи в области высыпаний появляются уртикарии на эритематозном фоне или пузырьки (положительный симптом Дарье). Гиперпигментации остаются в течение несколько лет, пока не начинают бледнеть. Все проявления заболевания обычно проходят к половому созреванию [3, 6, 19].

По литературным данным, у молодых кошек пород девон-рекс и сфинкс описан синдром пигментной крапивницы, характеризующийся папулёзной реакцией кожи. Папулы содержат инфильтрат из тучных клеток и эозинофилов. Данный синдром не является новообразованием тучных клеток, а название позаимствовано у аналогичного заболевания человека. Значительная часть животных, имеющих данное заболевание, реагирует на терапию преднизолоном, однако, когда лечение прекращается, большинство кошек получает рецидив болезни. Скорее всего, это состояние является породно-специфической реакцией гиперчувствительности, похожей на эозинофильную гранулёму, а не самостоятельным заболеванием [14].

 

Рис. 2. Солидная мастоцитома у ребёнка (Azaa JM, Torrelo A., et all) Рис. 3. Диффузный кожный мастоцитоз (Azaa JM, Torrelo A., et all)

 

Солитарные (одиночные) высыпания могут присутствовать при рождении или развиваться в течение первых недель жизни ребёнка. От 10% до 40% детей, больных мастоцитозом, имеют эту форму заболевания. Как правило, это коричневатые или розово-красные отёчные папулы, которые дают образование волдыря при раздражении кожи (положительный симптом Дарье). Мастоцитомы могут выглядеть также как папулы, возвышающиеся бляшки округлой или овальной формы или как единичная опухоль. Размеры обычно менее 1 см, однако иногда могут достигать 2–3 см в диаметре. Поверхность обычно гладкая, но может иметь вид апельсиновой корки (рис. 2) [3, 6].

Диффузный кожный мастоцитоз является редким заболеванием. Проявляется в виде сплошной инфильтрированной поверхности кожи особенного оранжевого цвета, получившей название «homeorange» (фр. «оранжевый человек»). В грудном возрасте возможны распространённые пузырные высыпания (рис. 3) [3].

У животных также различают кожную форму мастоцитомы. У собак кожная форма мастоцитомы имеет разнообразное проявление. Большинство животных имеет единичное новообразование, однако в 11–14% случаев наблюдают множественное поражение кожи [21]. У собак клинические признаки мастоцитомы коррелируют с гистологической классификацией. Хорошо дифференцированные мастоцитомы имеют, как правило, узловую форму, их диаметр равен 1–4 см, растут медленно, имеют эластичную консистенцию. Они не изъязвлены, однако могут не иметь на своей поверхности шёрстный покров (рис. 4). Низко дифференцированная опухоль, как правило, быстро растёт, изъязвлена, имеет большой размер (рис. 5). Она не имеет чётких границ, ткани вокруг опухоли воспалены, отёчны, иногда в них могут развиваться маленькие узелки [7]. Подкожная форма мастоцитомы имеет мягкую и эластичную консистенцию и может выглядеть как липома [21]. У собак также выделяют положительный синдром Дарье (рис. 6). У кошек мастоцитома занимает второе место среди всех кожных новообразований по степени распространения. Это обычно множественные новообразования узловой формы, розового цвета, без шерсти, иногда с язвенными дефектами (рис. 7). Также имеется положительный синдром Дарье, который проявляется образованием эритемы и папул [10, 21].

Рис. 4. Единичное новообразование у собаки
Рис. 5. Низкодифференцированная мастоцитома у собаки

 

Рис. 6. Синдром Дарье

 

Рис. 7. Множественные кожные мастоцитомы у кошки (Withrow S.J., McEwen E.G)

 

Системный мастоцитоз. У людей системный мастоцитоз разделяют на следующие подгруппы: 1) индолентный (вялотекущий) системный мастоцитоз; 2) системный мастоцитоз, ассоциированный с гематологическими нарушениями (не с тучными клетками); 3) агрессивный системный мастоцитоз; 4) лейкемия тучных клеток.

Системный мастоцитоз характеризуется инфильтрацией тучными клетками различных внутренних органов [5, 13, 15]. У пациентов с системным мастоцитозом практически всегда обнаруживается поражение костного мозга. В периферической крови циркулирующие тучные клетки обнаруживаются редко [2].

Наиболее типичная форма СМ у взрослых — индолентный системный мастоцитоз. Поражения кожи у пациентов с индолентным СМ наблюдают в 66–75% случаев [6, 13]. Эти пациенты не имеют проявления гематологических заболеваний, ассоциированных с СМ, а также дисфункцию органов (асцит, мальабсорбцию, цитопению, патологические переломы) [3, 15].

Системный мастоцитоз, ассоциированный с гематологическим заболеванием (не тучных клеток)

Как правило, пациенты с СМ, ассоциированным с гематологической патологией, — пожилые люди, имеющие различную системную симптоматику (~30% случаев заболеваний СМ, что является вторым по частоте встречаемости среди СМ). Гематологическая патология может включать: истинную полицитемию, гиперэозинофильный синдром, хроническую миело- или моноцитарную лейкемию, лимфоцитарную лейкемию, первичный миелофиброз, лимфогранулематоз. Наиболее частая сопутствующая патология — хроническая мономиелоидная лейкемия. Реже — лимфоидная неоплазия (обычно — В-клеточная, например, плазмоклеточная миелома). Обычно такие пациенты не имеют высыпаний на коже [3].

Агрессивный системный мастоцитоз

Агрессивный СМ взрослых имеет более молниеносное течение, с дисфункцией органов-мишеней вследствие инфильтрации тучными клетками (недостаточность костного мозга, дисфункция печени, спленомегалия, патологические переломы, вовлечение желудочно-кишечного тракта с синдромом мальабсорбции и потерей веса) [3, 13, 19]. Имеются случаи асцита и плеврального выпота. Агрессивный СМ наблюдается в 6% случаев среди всех СМ [6].

Лейкемия тучных клеток

Лейкемия тучных клеток является редкой формой СМ и обнаруживается, когда атипичных тучных клеток (клетки с многодолевыми или множественными ядрами) 10% и более в периферической крови и 20% и более в костном мозге [3, 6, 15].

Саркома тучных клеток (солидное новообразование, состоящее из весьма нетипичных тучных клеток и имеющее крайне плохой прогноз) и внекожная мастоцитома являются очень редкими клиническими формами мастоцитоза [3, 15].

При системном мастоцитозе часто изменяются гематологические показатели. Анемия наблюдается у четверти пациентов с СМ, особенно часто при агрессивной форме. Нередко отмечается тромбоцитопения и лейкоцитоз в клиническом анализе крови. Около 15% пациентов имеют эозинофилию [13, 20]. У животных с мастоцитомой отмечают похожие гематологические нарушения [21].

У собак висцеральный или системный мастоцитоз сообщается, однако чаще встречается при прогрессировании первичной агрессивной кожной мастоцитомы. Изолированная висцеральная мастоцитома и первичная тучноклеточная лейкемия очень редка [7]. При системном мастоцитозе у собак наблюдается инфильтрация тучными клетками внутренних органов и редко, в отличие от людей, костного мозга. По данным литературы, поражение костного мозга у собак встречается только в 4,5% случаев [8]. Мастоцитемия, как и у людей, отмечается редко.

У кошек отдельно не выделяют системный мастоцитоз, однако у них имеются две нозологические формы, которые можно сравнивать с системным мастоцитозом людей.

Висцеральная форма мастоцитомы поражает, как правило, пожилых кошек (средний возраст 10 лет) и не имеет породной и половой предрасположенности. Большинство животных с данной формой заболевания не имеют в анамнезе кожных поражений. Хотя первично поражается селезёнка, инфильтрация тучными клетками может наблюдаться и в других органах (печень, лимфатические узлы брюшной полости, кишечник). При висцеральной форме мастоцитомы в 23% случаев отмечается поражение костного мозга, а мастоцитемия в 40% случаев [10, 16, 21].

При кишечной форме мастоцитомы поражается тонкий отдел кишечника, поражение толстого отдела отмечается только в 15% случаев. Новообразования могут быть единичными или множественными. При данной форме мастоцитомы отмечается диарея с кровью, повышение температуры, гепатомегалия, асцит, также могут поражаться мезентериальные лимфатические узлы. Мастоцитемия и поражение костного мозга встречается редко [21].

При постоянной сенсибилизации или травматизации тучных клеток они выбрасывают большое количество медиаторов воспаления в кровоток. В связи с этим у больных мастоцитозом людей и животных наблюдают разнообразные клинические симптомы, а именно: зуд, флашинг (внезапное покраснение кожи), ангионевротический отёк, головные боли, тошноту и рвоту, приступообразные боли в животе, диарею, язву 12-перстной кишки и/или желудка, мальабсорбцию, предобморочные и обморочные состояния, анафилаксию, коагулопатию, остеопороз. Эти симптомы могут возникать спонтанно или быть результатом факторов, способствующих дегрануляции тучных клеток (трение больших участков кожи) [3, 6, 13, 15, 20].

 

Этиология и патогенез

 

Тучные клетки широко распространены почти во всех органах. Они близко расположены к кровеносным и лимфатическим сосудам, периферическим нервам и эпителиальным поверхностям, что позволяет им выполнять различные регуляторные, защитные функции и участвовать в воспалительных реакциях. Это клетки мезенхимальной природы, предшественники которых образуются в костном мозге, затем мигрируют через стенки сосудов и проходят дифференцировку в тканях [11]. Тучные клетки можно обнаружить в любой ткани, однако наибольшее их количество локализуется в дерме и подкожной жировой клетчатке, а также в подслизистом слое пищеварительного, дыхательного и урогенитального трактов, в серозных оболочках, эпителии и селезёнке [1, 11]. Недавние исследования выявили причастность рецептора KIT, который связывает стволовой фактор роста клеток (stem cell factor, SCF), в этиологии возникновения мастоцитомы [21]. Рецептор KIT состоит из пяти доменов: внеклеточного лиганд-связывающего домена, трансмембранного домена, юкстамембранного домена и двух цитоплазматических доменов с тирозинкиназной активностью (рис. 8). Ростовой фактор, связавшись с рецептором KIT, оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию и дифференцировку предшественников в нормальные, зрелые тучные клетки. Протоонкоген c-KIT, который локализуется в хромосоме 4q12 у людей, кодирует рецептор KIT. Мутации в гене вызывают изменение пространственной структуры рецептора, что приводит к запуску каскада биохимических реакций без связывания самого ростового фактора [5].

У людей мутации, связанные с мастоцитозом, локализуются в двух основных областях c-KIT: экзоне 11, который кодирует юксамембранный домен, и экзоне 17, который кодирует второй тирозинкиназный домен [5, 15]. Наиболее распространённой мутацией в этих областях является мутация в экзоне 17 (кодон 816) с заменой аспарагиновой кислоты на валин (D816V) [15, 20]. Эти мутации были обнаружены в более чем 90% случаев системного мастоцитоза у взрослых. Другие, менее частые (менее 5%), мутации KIT, встречающиеся у взрослых с СМ, включают: V560G, D815K, D816Y, insVI815-816, D816F, D816H, и D820G [15].

У детей редко наблюдаются вышеуказанные генные мутации. Мастоцитоз у детей связан со спонтанными случаями цитокин-обусловленной гиперплазии тучных клеток, мутациями гена c-KIT, отличных от кодона 816, или с другими до сих пор неизвестными мутациями [3].

Значительная часть собак с мастоцитомами имеют мутации протоонкогена c-KIT в юксатамембранном домене (преимущественно в экзоне 11) и внеклеточном домене (экзоны 8 и 9) [21]. Интересно, что у собак отмечается прямая взаимосвязь между гистологической классификацией и наличием мутации c-KIT. В одном исследовании сообщается, что мутации в гене c-KIT отмечены в 12/88 (13,6%) случаев мастоцитом у собак. Среди них не выявлено ни одного случая мутации в опухолях с высокой степенью дифференцировки, при этом 13,8% опухолей средней степени дифференцировки и 66,7% низко дифференцированных опухолей имели мутации в гене c-KIT [22]. На сегодняшний день никаких мутаций, помимо юкстамемранной области, не выявлено и, в частности, они также не были обнаружены во втором домене киназы. Это является главным отличием от мастоцитоза у людей.

Этиология и патогенез мастоцитом у кошек ещё плохо изучены. Однако у них также обнаруживают мутации протоонкогена c-KIT. В одном исследовании мутации были обнаружены в 67% случаев мастоцитом у кошек (8 и 9 экзоны) [21]. В другом исследовании мутации протоонкогена были обнаружены в 56% случаев, из них в 19% в экзоне 8,71% в экзоне 9 и 10% в экзоне 11 [17, 18]. По аналогии с мутациями в юкстамембранном домене у собак, мутации протоонкогена c-KIT у кошек также вызывают лиганд-независимую активацию рецептора KIT [21].

 

Рис. 8. Строение рецептора KIT. Красными точками показаны частые локализации мутаций у людей

 

Морфологическая характеристика

 

При мастоцитозе у людей цитоморфологические признаки тучных клеток варьируют. В некоторых случаях они напоминают тучные клетки в норме, но чаще как минимум часть клеток имеет веретенообразную форму, содержит почкообразные или вдавленные ядра. У некоторых больных неопластические тучные клетки имеют обширную цитоплазму с редкими гранулами. В цитологических препаратах патологические клетки содержат так мало гранул, что их происхождение может быть поставлено под сомнение. Это особенно касается незрелых тучных клеток, так называемых нехроматических или метахроматических бластов при опухолях высокой степени злокачественности, таких как тучноклеточный лейкоз. Обнаруживающиеся при том двух- или многоядерные тучные клетки указывают на агрессивное течение. Фигуры митоза обычно встречаются нечасто [2]. При исследовании костного мозга в периваскулярной и/или паратрабекулярной области определяют мультифокальные, густо расположенные агрегаты тучных клеток (более 15 тучных клеток) [5, 15, 19].

Клетки мастоцитомы у собак при цитологическом исследовании имеют средний круглый размер с множеством однородных цитоплазмических гранул в виде пятен имеющих фиолетово-красный цвет. Небольшой процент гранул не приобретают окраску одномоментно, что даёт им эпительный или макрофагный внешний вид, часто их называют «яичница». Критерии злокачественности наблюдаются редко и включают в себя анизоцитоз, анизокариоз, многоядерность, частые митотические фигуры. У кошек цитологическая картина мастоцитомы в целом похожа на собачью, только гранулы у них меньше, чем у собачьих тучных клеток [21].

У собак, в отличие от людей, выделяют гистологическую классификацию, наиболее популярная по Patnaik (таблица 1). В зависимости от принадлежности мастоцитомы к одному из классов данной классификации строится один из самых достоверных прогнозов для собак.

 

Таблица 1. Гистологическая классификация у собак

Мастоцитома Градация по Patnaik Морфология клеток
Низкодифференцированная 3 Частые митотические фигуры; плохо ограниченная цитоплазма, несимметричные ядра, редкие гранулы.
Умереннодифференцированная 2 Редкие митозы; отношение ядро/цитоплазма меньше, чем у анапластического типа. Среднее количество гранул.
Высокодифференцированная 1 Редкие митотические фигуры; большие гранулы, овоидные или сферические ядра, ограниченная цитоплазма.

 

У кошек мастоцитомы также разделяют на разные гистологические типы, в зависимости от которых, как и у собак, может меняться прогноз (таблица 2).

 

Таблица 2. Гистологическая классификация у кошек

Тип Субтип Морфология
Мастоцитарный Компактный (хорошо дифференцированный) Однородный слой немного атипичных клеток с базофильным ядром. Эозинофилы встречаются только в половине случаев.
Диффузный (анаплазированный) Большие ядра (более 50% от диаметра клетки), 2–3 митоза в поле зрения, анизоцитоз. Эозинофилы встречаются часто.
Гистиоцитарный Слой гистиоцитарноподобных клеток с неясной цитоплазматической гранулярностью. Наблюдают беспорядочно разбросанные лимфоидные агрегаты и эозинофилы.

 

 

Иммунофенотипирование мастоцитов

 

При диагностике мастоцитоза у людей определяют следующие антигены [3]:

1) CD2 — T-клеточный поверхностный антиген (в норме содержится на Т-лимфоцитах, естественных киллерах, тучных клетках). Отсутствие этого антигена на тучных клетках говорит о том, что инфильтрация тучными клетками не связана с мастоцитозом;

2) CD34 — маркер адгезивной молекулы, экспрессированный на тучных клетках, эозинофилах, стволовых клетках;

3) CD25 — альфа-цепь интерлейкина-2, экспрессируется на активированных В- и Т-лимфоцитах, на некоторых опухолевых клетках, включая тучные клетки. CD25 является маркером СМ;

4) CD45 — общий лейкоцитарный антиген, присутствующий на поверхности всех представителей кроветворных рядов, кроме зрелых эритроцитов. В норме находится на поверхности тучных клеток;

5) CD117 — трансмембранный рецептор c-KIT, находится на поверхности всех тучных клеток;

6) антитела к триптазе.

Мастоцитомы у кошек являются положительными к виментину, альфа-1 триптазе. У собак, помимо вышеперечисленных антигенов, определяют ещё и CD117 [21].

 

Прогноз

 

У людей прогноз зависит от клинической формы заболевания. У детей при кожной форме мастоцитоза прогноз благоприятный, в связи со способностью таких мастоцитом самопроизвольно регрессировать. При индолентной форме СМ прогноз тоже в основном благоприятный. У этой группы пациентов средняя продолжительность жизни составляет 198 месяцев с момента обнаружения заболевания, что значительно не отличается от контрольной популяции населения. При агрессивной форме СМ медиана выживаемости составляет 41 месяц. У пациентов с СМ-АГЗ медиана выживаемости составляет 24 месяца. При лейкемии тучных клеток медиана продолжительности жизни составляет 2 месяца [15].

У собак прогноз зависит от многих факторов, но основным прогностическим фактором является принадлежность мастоцитомы к одному из трёх классов в гистологической классификации. Большинство собак с высоко дифференцированной мастоцитомой и с умеренно дифференцированной мастоцитомой имели продолжительность жизни от 1 до 3 лет после полного хирургического иссечения. Собаки с низко дифференцированной опухолью имели продолжительность жизни менее 1 года [21].

Кошки с кожной формой мастоцитомы имеют хороший прогноз. Гистиоцитарная форма мастоцитомы склонна к регрессированию с течением времени. Анаплазированные мастоцитомы имеют плохой прогноз. У кошек с висцеральной формой мастоцитомы средняя продолжительность жизни, по разным литературным данным, составляет от 4 месяцев до 19 месяцев. Кошки с кишечной формой мастоцитомы имеют плохой прогноз. В одном исследовании, включающее в себя 25 случаев кишечной формы мастоцитомы, 23 животных были эутаназированы через 2 месяца с момента постановки диагноза [21].

 

Лечение

 

У людей с кожным мастоцитозом или индолентной формой СМ применяют в основном симптоматическое лечение, включающее в себя Н1- и Н2-антигистаминные препараты, кромолин натрия, кортикостероиды [3].

При агрессивных формах мастоцитоза применяют кортикостероиды в сочетании с препаратами интерферона альфа, химиопрепараты, но данные схемы лечения дают скромные результаты. Ингибиторы тирозинкиназы могут быть перспективной альтернативой для лечения системного мастоцитоза. Однако при существующем положении вещей только иматиниб оказался полезным в немногих случаях мастоцитоза. D816V KIT мутация, присутствующая у большинства больных с СМ играет важное терапевтическое значение, поскольку при данной мутации развивается устойчивость к иматинибу. В противоположность этому, иматиниб может быть полезным для лечения пациентов, не имеющих KIT мутацию, или имеющих мутации, расположенные вне экзона 17, например мутацию Phe522Cys в трансмембранном участке KIT, мутацию K509I в экзоне 9 [4].

В литературе описан случай полного ответа на лечение иматинибом у пациента, не имеющего KIT мутации [4].

В настоящее время иматиниб мезелат (Gleevec) является единственным препаратом, одобренным FDA (Food and Drug Administration) для лечения агрессивного системного мастоцитоза у людей, не имеющих KITD816V мутаций или с неизвестным статусом KIT мутаций [15]. В России это лекарство разрешено использовать только для лечения хронического миелолейкоза и гастроинтестинальной опухоли желудка.

Дазатиниб показал эффективность in vitro против различных KIT мутаций, в том числе и при D816V мутации. В одном большом исследовании изучали влияние дазатиниба на пациентов с системным мастоцитозом. В исследование включено 18 пациентов с индолентным СМ, 9 с агрессивным СМ, 6 с СМ-АГЗ. Два (6%) пациента, оба из которых были D816V-отрицательными, достигли полного ответа. Девять (27%) пациентов испытали симптоматическое улучшение [15].

Маситиниб мезелат — ингибитор тиразинкиназы, который in vitro, эффективно и селективно ингибирует мутировавшие формы в околомембранной (JM) области c-kit рецептора. Он также ингибирует рецептор тромбоцитарного фактора роста (ТРФ) и рецептор 3 фактора роста фиробластов (FGFR3). Однако он слабо влияет на мастоцитомы с D816V мутациями. В данный момент не установлено, имеет ли маситиниб чёткое преимущество над иматинибом при лечении пациентов с СМ [15].

Таким образом, несмотря на революцию в лечении, обещание действительно «целенаправленной терапии» в лечении СМ у людей в подавляющем большинстве ещё не реализовано.

У собак официально зарегистрированы два препарата для лечения мастоцитомы с c-KIT мутацией. Это препараты Masivet (маситиниб мезелат) и Palladia (тоцераниб).

Было проведено двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое испытание. Собакам задавали маситиниб (12,5 мг/кг/сут перорально) или плацебо. Маситиниб увеличили общий безрецидивный период по сравнению с плацебо от 75 до 118 дней (р=0,038). Этот эффект был более выраженным, когда маситиниб был использован в качестве терапии первой линии, с увеличением среднего безрецидивного периода от 75 до 253 дней (р=0,001). Маситиниб увеличил общую продолжительность жизни по сравнению с плацебо (417 против 182 дней), хотя разница была значима только при рассмотрении собак, имеющих мутации KIT. Маситиниб, как правило, хорошо переносился, отмечали диарею или рвоту в мягкой или умеренной форме [9].

Тоцераниб является многоцелевым ингибитором VEGFR, PDGFR, KIT, FLT3, and CSF1R. Тоцераниб продемонстрировал активность против мастоцитомы, саркомы и карциномы. В исследовании 28% собак имели объективный ответ, у 26% наблюдали стабилизацию процесса. В последствии тоцераниб был изучен на собаках с рецидивирующими мастоцитомами среднего или высокого класса. Частота объективного ответа составила 42,8% (21 полных ответов, 42 частичных ответов), у 16 собак наблюдали стабилизацию процесса. Собаки, имеющие мутации c-KIT, в два раза лучше отвечали на лечение тоцеранибом (69% против 37%), по сравнению с собаками, не имеющих мутаций [21].

Недавние исследования показывают, что кошки с мастоцитомами, имеющие мутации c-KIT, могут реагировать на терапию иматинибом. Ни маситиниб, ни тоцераниб не были официально исследованы на кошках с мастоцитомами [21].

 

Заключение

 

Мастоцитома является часто встречаемым новообразованием кожи у собак, что делает её доступной опухолевой моделью, позволяет набрать большое количество опухолевого материала для выполнения исследований, а также включить достаточное количество животных в материалы исследований. Мастоцитома собак имеет одинаковые по основным позициям клинические, морфологические и молекулярные характеристики с мастоцитозом людей. Таким образом, спонтанная мастоцитома собак является адекватной доклинической моделью c-KIT-позитивных злокачественных заболеваний человека.

 

Литература

  1. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция. М.: Время, 2002: c. 40–42
  2. Глузман Д.Ф., Скляренко Л.М. и др. Современная лабораторная диагностика лимфопролиферативных новообразований. Онкология, 2011; 2(15): 30–31.
  3. Халиулин Ю.Г. Мастоцитоз: клинические проявления, методы диагностики и тактика ведения пациентов // Лечащий врач. 2012.
    № 8: с. 83–89.
  4. Alvarez-Twose I, González P et all. Complete response after imatinib mesylate therapy in a patient with well-differentiated systemic mastocytosis. J Clin Oncol. 2012 Apr 20; 30(12): e126–9.
  5. Azaa JM, Torrelo A, Matito A. Update on Mastocytosis (Part 1): Pathophysiology, Clinical Features, and Diagnosis. Actas Dermosifiliogr. 2016 Jan-Feb;107(1): 5–14.
  6. Azaa JM, Torrelo A, Matito A. Update on Mastocytosis (Part 2): Categories, Prognosis, and Treatment. Actas Dermosifiliogr. 2016 Jan-Feb;107(1): 15–22.
  7. Dobson J.M., B. Duncan X. Lascelles. BSAVA Manual of canine and feline oncology, 3th edition. — BSAVA, 2011. p. 142–145
  8. Endicott M.M., Charney S.C., McKnight J.A., Loar A.S., Barger A.M., Bergman P.J. Clinicopathological findings and results of bone marrow aspiration in dogs with cutaneous mast cell tumours: 157 cases (1999–2002). Veterinary and Comparative Oncology, 5–1: 31 — 37, 2007.
  9. Hahn K.A., Oglivie G., et all. Masitinib is Safe and Effective for the Treatment of Canine Mast Cell Tumors. J Vet Intern Med 2008; 22: 1301–1309.
  10. Henry C, Herrera C. Mast cell tumors in cats: clinical update and possible new treatment avenues. J Feline Med Surg. 2013 Jan;15(1): 41–7.
  11. Hilton R.J. Canine and feline cutaneous mast cell tumours: a clinical update. Clinical Review, v.6, 2005. р. 39–44
  12. Joshua D Webster, Vilma Yuzbasiyan-Gurkan, John B Kaneene. The Role of c-KIT in Tumorigenesis: Evaluation in Canine Cutaneous Mast Cell Tumors. Neoplasia. 2006 February; 8(2): 104–111.
  13. Lim KH1, Tefferi A, et all. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors. Blood. 2009 Jun 4;113(23):5727–36.
  14. Noli C et al: Papular eosinophilic/mastocytic dermatitis (feline urticaria pigmentosa) in Devon Rex cats: A distinct disease entity or a histopathological reaction pattern?: Vet. Dermatol. 15: 253–257, 2004
  15. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2015 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2015 Mar;90(3):250–62.
  16. Piviani M, Walton RM, Patel RT. Significance of mastocytemia in cats. Vet Clin Pathol. 2013 Mar;42(1):4–10.
  17. Rodrguez-Cario C., Fondevila D., et all. Expression of KIT Receptor in Feline Cutaneous Mast Cell Tumors. Vet Pathol 46(5): 878–883, 2009.
  18. Sabattini S, Guadagni Frizzon M, et all. Prognostic significance of Kit receptor tyrosine kinase dysregulations in feline cutaneous mast cell tumors. Vet Pathol. 2013 Sep;50(5):797–805.
  19. Theoharides TC, Valent P, Akin C. Mast Cells, Mastocytosis, and Related Disorders. N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1885–6.
  20. Tremblay D, Carreau N et all. Systemic Mastocytosis: Clinical Update and Future Directions. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015 Dec;15(12):728–38.
  21. Withrow S.J., McEwen E.G. Small animal clinical oncology, 5th edition.- Sounders Elsevier, 2013. p. 335–355.
  22. Zemke D, Yamini B, Yuzbasiyan-Gurkan V. Mutations in the Juxtamembrane Domain of c-KIT Are Associated with Higher Grade Mast Cell Tumors in Dogs. Vet Pathol 39:529–535, 2002.

 

СВМ № 5/2018

 

 

 

 

Теги

Добавить комментарий

Войти с помощью: 
Close