Тромбоцитопении

О. Жонг

Тромбоцитопении порождаются многими причинами. Их выявляют при гематологическом исследовании. Прогноз может быть различным.

Аномалии тромбоцитов (плакоидных клеток) — наиболее частая причина кровотечения у человека и домашних плотоядных. Они могут быть связаны с количественными (тромбоцитопения) или качественными (тромбоцитопатия) изменениями. Тромбоциты включаются в гемостаз на первом этапе («первичный» гемостаз) после локальной вазоконстрикции (приложение 1).

Приложение 1

---

Роль тромбоцитов
Во время кровотечения происходит адгезия, первичная и вторичная агрегация тромбоцитов, секреция содержимого с последующим уменьшение их количества. Последний этап обеспечивает временное закрытие бреши в сосуде. Некоторые плазматические факторы необходимы для четкого управления этим феноменом (кальций, фактор Вельбранда, тромбин, фибриноген).
Другие менее известные функции также свойственны тромбоцитам, в частности их участие в воспалительных и неопластических процессах. В настоящее время эти феномены еще не изучены у собак.

---

Таким образом, тромбоцитопения приводит к нарушениям первичного гемостаза, что проявляется на уровне капилляров и поверхностных сосудов. Петехии и небольшие экхимозы, которые преобладают в клиническом проявлении заболевания, наблюдаются в основном на коже и слизистых (фото 1):

• Эпистаксис (фото 2),
• Геморрагические гингивиты,
• Гематурия,
• Общее длительное кровотечение после травм или проведения хирургической операции также является хорошим индикатором повреждения тромбоцитов (однако подобные изменения могут наблюдаться и при других нарушениях гемостаза).

Фото 1. Петехии и подтеки, наблюдаемые на конъюнктиве третьего века у собаки.	Фото 2. Эпистаксис у собаки немецкого брака (ДВС вследствие карциномы молочной железы: количество тромбоцитов 17.000/мм3).

Результаты нашего эксперимента согласуются с публикациями многих авторов и показывают, что сетчатка не является часто встречаемой областью кровотечения при тромбоцитопении (фото 3). Гематомы в местах инъекций с выраженным внутриполостным кровотечением также обычно связаны с аномалиями коагуляции.

Фото 3. Глазное дно пиренейской овчарки. Геморрагии перед и под сетчаткой глаза (эрлихиоз: количество тромбоцитов — 20.000/мм3).	Фото 4. Мегакариоцит костного мозга.

Тромбоциты — безъядерные клетки крови (фото 4, 5), образующиеся вследствие цитоплазматической фрагментации мегакариоцитов (табл. 1). Количество тромбоцитов (200.000–500.000/мм³) относительно стабильно с 3-х месячного возраста.

Таблица 1. Основные пути тромбоцитопоэза

Тромбоцитопения определяется уменьшением количества клеток ниже 100.000/мм³. Нарушение первичного гемостаза может быть клинически выраженным, если количество тромбоцитов менее 50.000/мм³. Иногда в процессе консультации приходится констатировать, что количественный показатель приближается к 10.000/мм³ без проявления симптомов геморрагии.

Знание особенностей функционирования тромбоцитов позволяет объяснить расхождение между теоретически определяемыми границами нормы и оценкой симптомов геморрагии, которые мы наблюдаем на практике.

Молодые тромбоциты — крупные «мегаромбоциты» (фото 6), обогащенные гранулами, освобождаются в большом количестве при возникновении периферических деструкций. Они более активны по сравнению со старыми клетками, которые в основном присутствуют при висцеральных, прогрессирующих тромбоцитопениях.

Фото 5. Большое количество наблюдаемых тромбоцитов в поле зрения микроскопа (MGG, ×1000). Следует отметить наличие двух полинуклеарных нейтрофилов.	Фото 6. Тромбоцитарный анизоцитоз при периферической тромбоцитопении у собаки (MGG, ×1000).

Клинические симптомы, свидетельствующие о нарушении первичного гемостаза, можно наблюдать при количестве тромбоцитов от 50.000 до 100.000 клеток/мм³. Надо иметь в виду, что бывает и вторичная тромбоцитопатия при уремии, назначении различных лекарственных препаратов, некоторых новообразованиях (множественная миелома в сочетании с парапротеинемией).

Тем не менее, иногда наблюдается выраженное несоответствие между клинической картиной заболевания и результатами объективного исследования крови. Классическая аксиома «кровотечение при количестве тромбоцитов ниже 50.000 клеток/мм³» продолжает быть верным, но требует критического анализа с учетом всех элементов клинического обследования.

 

Основные механизмы и причины тромбоцитопении

В формировании тромбоцитопении участвуют два главных механизма:

• нарушения образования клеток в костном мозге при висцеральной тромбоцитопении;
• аномалия дифференциации или увеличение потерь при периферических тромбоцитопениях.

В таблице 2 представлены разные механизмы и причины развития тромбоцитопении.

Таблица 2. Основные механизмы и причины тромбоцитопении у домашних плотоядных.

 

Диагностические ориентиры

Анамнез и клиническое исследование являются основным этапом в постановке диагноза на тромбоцитопению.

Дополнительные исследования необходимо проводить как можно быстрее, чтобы выявить возможную причину гематологического расстройства.

Анамнез

Первые клинические ориентиры — чувствительность к лекарственным препаратам, недавно перенесенные специфические инфекционные заболевания, возраст, породная предрасположенность. Она отмечена у пуделя к тромбоцитопенической пурпуре, у колли серого окраса к циклической панцитопении, у немецкой овчарки к волчанке или гемангиосаркоме, микроангиопатии и т. д.

1. Учет особенностей назначаемых лекарственных препаратов — один из ключевых элементов в решении данного вопроса. Они могут воздействовать через аплазию костного мозга (табл. 3) или периферическую деструкцию, в том числе иммунологические феномены. Многие вещества, ответственные за периферическую деструкцию тромбоцитов, были зарегистрированы у человека (табл. 4). Тем не менее, следует быть осторожным при экстраполяции данных гуманитарной медицины, так как малое количество домашних плотоядных было подвергнуто иммунологическим исследованиям.
2. Поиск постинфекционной тромбоцитопении и пребывание животного в неблагоприятных в энзоотическом отношении географических зонах (эрлихиоз) иногда позволяют получить достаточную информацию для постановки диагноза (фото 3).
3. Техника взятия крови имеет большое значение. Вследствие нарушений при пункции с венозным стазом происходит накопление тканевого тромбопластина с агрегацией тромбоцитов. Подсчет следует осуществлять в течение двух часов с момента получения материала, так как агрегация тромбоцитов происходит и in vitro. Подсчет может быть автоматизирован (с соответствующей калибровкой в зависимости от вида животного). Система Unopette N.D. дает вполне удовлетворительные результаты. Ошибки в отношении тромбоцитопений были отмечены при проведении анализа в системе QBC-V N.D. («Buffy coat»).

Таблица 3. Механизмы и аплазия костного мозга у домашних плотоядных. С. — собака. К. — кошка

	Частота	Вид плотоядных
— Сульфаниламидные препараты	+	С
— Эстрогены	++++	С
— Гризеофульвин	+	К
— Финилбутазон	+	С
— Цитотоксические медикаменты (циклофосфамид, доксорубицин и т.д.)	++	С/К
— Кинидин	+/- (1 случай)	С
— Тиацетарзамид	+/- (1 случай)	С
— Меклофенаминовая кислота	+/- (1 случай)	С

Таблица 4. Лекарственные препараты и периферическая тромбоцитопения у человека

Антибиотики	Сердечно-сосудистые препараты	Антимикробные	Гормоны	Противовоспа-лительные	Различные
* цефалотин * новобиоцин * окситетрациклин * ристоцетин * стрептомицин * пенициллин * эритромицин * метициллин * рифампицин	* дигитоксин * дигоксин * нитроглицерин * метилдопа * леводопа * гидролазин * фенидин * тиозидины	* сульфани-ламиды * динитрофенол * хинин * препараты мышьяка * дапсон	* эстрогены	* ацетоминофен * ацетилсали-циловая кислота * фенилбутазон * соли золота	* протамин * гепарин * фенобарбитал * тиозепам * лидокаин * хлорфени-рамин

 

Клиническое обследование

Систематический поиск некоторых симптомов ориентирует клинициста в отношении предполагаемого диагноза (табл. 2).

В частности, речь идет об обнаружении:

• заболевания инфекционной или неопластической природы;
• нарушения, обусловленные диссеменированной внутрисосудистой коагуляцией (ДВС-синдром);
• симптомов анемии (аплазия, аутоиммунная гемолитическая анемия, тяжелая геморрагия);
• гемолиза;
• спленомегалии (инфильтрационный рост новообразования, системная красная волчанка (СКВ), гиперспленизм и т.д.).

Дополнительные исследования

Время кровотечения
Определение времени кровотечения позволяет подтвердить чувствительность животного к геморрагии. С другой стороны, возможен феномен тромбоцитопатической пурпуры, ассоциирующейся с умеренно низкой тромбоцитопенией (от 50.000 до 100.000/мм³). Практическая реализация метода приводится в приложении 2.

Приложение 2

---

Практическая оценка времени кровотечения
— Скарификация кожного покрова с помощью вакциностиля или обычной иглы.
— Место — внутренняя поверхность ушной раковины.
— Каждая капля крови пропитывается с помощью промокательной бумаги (не следует проводить прямое тампонирование на травмированном сосуде).
— Нормальное время: менее 5 минут.

---

Миелограмма
Миелограмму следует определять при обнаружении пониженного уровня тромбоцитов, так как эквивалентного соотношения ретикулоцитов и тромбоцитов нет. Это позволяет дифференцировать висцеральную (обедненность или отсутствие клеток мегакариоцитарного ряда) или периферическую (повышенное количество клеток мегакариоцитарного ряда) тромбоцитопению. В первом случае могут быть выявлены аплазия, миелопролифирация, миелодисплазия, миелофиброз и т.д. Необходима биопсия костного мозга, если ни один мегакариоцитарный элемент не присутствует в анализе.

Подсчет форменных элементов
Простое исследование с определением лейкоцитарной формулы (ЛФ) весьма полезно. Следующие моменты должны быть всегда в нашей памяти:

• относительное время жизни циркулирующих форменных элементов крови составляет 5-7 дней для тромбоцитов, 120 дней (собака) и 70 дней (кошка) для эритроцитов, 12 часов в среднем для полинуклеаров;
• чувствительность различных линий клеток различна и зависит от патогенетического фактора.

Основные варианты описаны в таблице 5.

Таблица 5. Основные моменты при интерпретации результатов подсчета форменных элементов (лейкоформулы).

Кровотечения, связанные с аномалиями тромбоцитов, редко протекают тяжело. Если проявляется выраженная анемия, то она должна коррелировать с другими феноменами (гемолиз, аплазия, нарушение вторичного гемостаза).

Число дополнительных специфических обследований зависит от предполагаемых причин (табл. 6). В настоящее время в нашей стране мы не располагаем средствами, позволяющими выявлять иммунологический лизис тромбоцитов (тест тромбоцитарного фактора 3, количественный учет иммуноглобулинов G и т.д.).

Таблица 6. Основные методы дополнительного исследования при клиническом подозрении
на данное заболевание.

Причина	Дополнительное исследование
Инфекционные заболевания	Серологические исследования (эрлихиоз), тест ELISA (FeLV и т.д.)
Гиперэстрогения, ДВС	Определение концентрации экстрогенов, времени коагуляции и продуктов распада фибрина (ПРФ)
Уремия	Мочевина-креатинин
СКВ	Антинуклеарные антитела
ГАГ	Тест Кумбса +
Микроангиопатии	Мазки крови (шизоциты, продукты распада тромбоцитов), гемолиз с тестом Кумбса

Тромбоцитопению, возникающую вследствие иммунологической периферической деструкции, можно подозревать, если учесть следующее:

1. минимальное время между действием фактора, ответственного за данную патологию, и снижением тромбоцитов (легко оценивается для лекарственных препаратов, как правило, составляет 7 дней);
2. увеличение тромбоцитов за относительно короткий промежуток времени при ликвидации действия патогенетического фактора, вызывающего данную патологию (иссечение новообразования, прекращение приема медикамента и т.д.);
3. нормальный или гиперпластический костный мозг (образование клеток мегакариоцитарного ряда);
4. благоприятный ответ на иммуносупрессивную терапию;
5. повторное появление аномалий при повторном действии патогенетического фактора (этот последний критерий оценки очень опасен и никогда не практикуется!).

 

Прогностическая оценка

Прогностическая оценка зависит от:

• природы заболевания: висцеральная тромбоцитопения обычно имеет более сомнительный прогноз, чем периферическая;
• результата лечения (проявление/отсутствие терапевтического эффекта);
• времени терапевтического вмешательства (обратимое или необратимое нарушение);

 

Терапевтическая практика

• Этиотропная терапия остается основным элементом в лечении пациента с тромбоцитопенией. Супрессивная терапия на седьмой или десятый день ведет к нормализации количественного показателя тромбоцитов при их периферической деструкции. Лечение инфекционных заболеваний (эрлихиоз) или неоплазий (хирургия, химиотерапия) завершается иногда подобным результатом.
• Более «атравматичная» по возможности окружающая среда (покой, отсутствие хирургии) способствует максимальному ограничению кровотечения. Если необходимо срочное хирургическое вмешательство (спленэктомия и т.д.), то гемотрансфузия иногда способствует увеличению количества тромбоцитов, превышающему порог кровотечения (250 мл введенной крови в целом несет около 50 миллионов тромбоцитов). Предпочтительнее использовать плазму, обогащенную тромбоцитами после дифференцированного центрифугирования (375 G в течение 15-20 минут или 1200 G — 2,5 минуты). Средняя выживаемость таких тромбоцитов часто несколько часов. Аллоиммунизация ограничивает показание к проведению такого лечения.
• Стимуляция тромбоцитопоэза возможна андрогенами (эритроидный ряд по всей вероятности более чувствителен, чем тромбоцитарный). Кортикостероидные препараты также стимулируют образование тромбоцитов. Они вызывают сокращение трабекул селезенки с мобилизацией тромбоцитов из секвестеров. Другие субстанции (литий, кобальт, GH и т.д.) нуждаются в проведении исследований, чтобы дать наиболее реальную оценку их эффективности. Некоторые плотоядные с тромбоцитопенией и наличием выраженной аплазии могут быть спасены при назначении гемотрансфузии и антибиотикотерапии на очень длительный период времени.
• Назначение иммуносупрессивных лекарственных препаратов является основным правилом при возникновении периферических деструкций иммунной природы. На первом этапе кортикостероидные препараты являются базовым методом лечения (преднизон: 2-4 мг/кг/сутки внутривенно, затем перорально с постепенным снижением терапевтических доз при нормализации гематологических показателей). Полихимиотерапия должна быть реализована при отсутствии ответа через три — пять дней. В таблице 7 представлены основные лекарственные препараты, используемые в ассоциации с кортикостероидами. Винкристин (редко используется на первом этапе) будет обеспечивать иммуномодулирующее действие на уровне фрагментации мегакариоцитов и тромбоцитов. Токсичность этой группы лекарственных препаратов для костного мозга (циклофосфамид) требует их применения под регулярным гематологическим контролем (один раз в неделю во время лечения в первые недели). Даназол (Donatrol N.D.: 10-15 мг/кг/сутки) — это субстанция со слабой андрогенной активностью, действует как синергист по отношению к кортикостероидам и позволяет получить обнадеживающие результаты в лечении устойчивых к преднизолону тромбоцетопений.
• Спленэктомию осуществляют в случаях терапевтической ошибки или при подозрении на спленомегалию: селезенка, как мы отмечали ранее, является основным органом накопления тромбоцитов и формирования антитромбоцитарных иммуноглобулинов.

 

Заключение

Причин возникновения тромбоцитопении у домашних плотоядных много. Точное определение патогенеза данного заболевания — непростая задача. Развитие доступных методов, в частности, в области иммунологии (подсчет иммуноглобулинов G, ассоциирующихся с тромбоцитами и т.д.) находится в стадии разработки.

СВМ № 4/2003

 

Подпишитесь на наш телеграм-канал и получайте важные отраслевые новости в удобном для вас формате.