Злокачественный гистиоцитоз, ассоциированный с паранеопластической гиперкальциемией

С. Югнэ, С. Югнэ-Брюшон, Ф. Дегорс-Рюбьяль, А. Пужад

У бернской овчарки отмечены симптомы почечной недостаточности, регургитации и диспноэ. Дополнительные исследования указывают на гиперкальциемию, арегенеративную анемию, новообразование в средней части средостения и уплотнение краниальной доли правого легкого. На основании аутопсии и гистоморфологического анализа поставлен окончательный диагноз – злокачественный гистиоцитоз в ассоциации с гиперкальциемией.

Злокачественный гистиоцитоз – это редко встречаемое онкологическое заболевание с полиморфной клинической картиной. В данной статье представлен клинический случай паранеопластической гиперкальциемии, ассоциированной со злокачественным гистиоцитозом.

Клиническое обследование

Собака породы бернская овчарка, самец в возрасте 8 лет представлена на повторную консультацию по причине острой почечной недостаточности. Диагноз был поставлен коллегой, который назначил трехчасовую ежедневную инфузионную терапию сроком на 10 дней. При проведении курса лечения положительной динамики уремии и креатининемии не наблюдали.

На день консультации у пациента отмечена выраженная кахексия (вес 36 кг при стандарте 47 кг), апатия, анорексия и адинамия. Срыгивание появилось 15 дней назад, на момент консультации животное могло принимать только жидкость. У пациента наблюдается тахипноэ. Температура в пределах физиологической нормы. Слизистые оболочки бледные, скорость наполнения капилляров увеличена (4 сек). Пульс слабого наполнения и частый (200 уд/мин). Аускультация сердца затруднена (слабое прослушивание с обеих сторон грудной клетки). При исследовании мочи отклонений от нормы не установлено (плотность 1022, отсутствие белка и кристаллов солей, редко встречаемые цилиндры).

Электрокардиографическое исследование подтверждает тахикардию (203 уд/мин), а также снижение вольтажа во II отведении (QRS 0,04 секунды; 0,8 mV), характерного для персистенции выпота или объемного образования в грудной полости, прилегающего к сердцу. Нарушений ритма не установлено.

Клинический и биохимический анализы крови (табл. 1) указывают на почечную недостаточность, ассоциированную с гиперкальциемией (замер и подсчет), нормофосфоремией, арегенеративной анемией (отсутствие эритробластов, редко встречаемые ретикулоциты) и тромбоцитопенией. Эта картина сопоставима с развитием синдрома паранеоплазии*.

* Паранеоплазия [англ. paraneoplastic syndrom]. Нехарактерные проявления морбидной манифестации во время развития онкологического процесса, в основном при поражении раком бронхов (клетки малых размеров). Патогенез неизвестен. Эти проявления не имеют отношения к метастазам или компрессии. Они имеют нейрогенную (паранеопластические нейропатии), миогенную (дерматомиозиты), остео-артикулярную (пневмогенные гипертрофические остеоартропатии), дермоидную (acantosis nigricans), эндокринную (синдром Шварц-Бартера и Кушинга), гематогенную или метаболическую природу. Регрессируют после проведения лечения злокачественного новообразования.

Таблица 1. Клинический и биохимический показатели крови на 1-й и 8-й дни.

Рентгенографические клише (фото 1 и 2), выполненные в вентродорсальной и в боковой проекциях (правая боковая позиция) указывают на персистенцию новообразования в средней части средостения, как раз в месте локализации трахеобронхиальных лимфоузлов. Отмечено полное затемнение краниальной доли правого легкого, сопоставимое с ее торсией (заворотом), а также уплотнением воспалительной и/или онкологической природы.

Фото 1. Рентгенограмма грудной клетки (боковое правое положение). Уплотнение краниальной доли легкого.	Фото 2. Фрагмент фото 1. Зона бифуркации трахеи. Новообразование в виде узлов в средней части средостения.

С помощью эхографического исследования грудной клетки (двухмерное изображение, датчик 3,5 МГц) исключили новообразование в атриальной области (в частности, отсутствовала картина, характерная для ангиосаркомы правого предсердия). У основания сердца хорошо выделялись гипоэхогенные новообразования. На этом этапе исследование грудной клетки прервали, так как владелец отказался от проведения цитопункции под контролем эхографа. При эхографическом исследовании почек отклонений от нормы не установлено.

На основании совокупности клинического и дополнительных методов исследования установлены:

• почечная недостаточность;
• гиперкальциемия;
• арегенеративная анемия, ассоциирующаяся с тромбоцитопенией;
• новообразование в полости грудной клетки.

Следовательно, дифференциальная диагностика в первую очередь ориентирована на оценку опухоли в грудной полости, ассоциирующуюся с паранеопластическим синдромом (гиперкальциемия, анемия и тромбоцитопения), ведущим к почечной недостаточности. Основными новообразованиями, которые могут персистировать в организме являются:

• лимфомы;
• карциномы и аденокарциномы;
• злокачественный гистиоцитоз.

Владелец собаки отказался от проведения дополнительных исследований (цитопункция новообразований, миелограмма). Поэтому, учитывая породную предрасположенность животного, поставили предположительный диагноз – гистиоцитоз. В связи с неблагоприятным прогнозом назначили кортикостероидную терапию в иммуносупрессивной дозе (преднизолон 2 мг/кг перорально). Спустя 48 часов пациент самостоятельно съел корм без отрыгивания. На рентгенографических клише отмечали уменьшение размера новообразований в средней части средостения. Видимо это было связано с противовоспалительным действием преднизолона. Курс лечения продолжили. Через 6 дней состояние пациента резко ухудшилось (наблюдается отказ от корма и воды). Одновременно отмечали дефицит проприорецептивной чувствительности и диффузный отек передних конечностей. Назначение корма в любой форме (жидкой или твердой) сразу же вызывало регургитацию. Анемия усилилась (гемоглобин – 3,3 г/дл) (табл. 1). По желанию владельцев собаку подвергли эвтаназии путем внутривенной инъекции этаминал-натрия (pentobarbital).

При проведении патологоанатомического исследования было установлено наличие изменений в легких (гепатизация* и эмфизема легочных долей), что сопровождалось сильной гипертрофией трахеобронхиальных лимфатических узлов с зонами кровоизлияний на разрезе (фото 3, 4 и 5). При макроскопическом анализе органов брюшной полости отклонений от нормы не выявили: в частности, почки без видимых изменений как снаружи, так и на срезе. Периферические и висцеральные (в брюшной полости) лимфоузлы в пределах нормы. Исследование центральной нервной системы (головного и спинного мозга) не проводили. Плечевое сплетение без видимых изменений. Материал для проведения гистоморфологического исследования (легких, трахеобронхиальных лимфоузлов и почек) фиксировали в 10% р-ре формалина.

* Гепатизация [англ. hepatisation]. Уплотнение и гиперемия тканей, преимущественно легких, которые имеют картину схожую с таковой у печени. Серая гепатизация легких – третья стадия патологоанатомических изменений, соответствующая критическому состоянию заболевания пневмонией. Она характеризуется изолированным блоком легкого, по внешнему виду напоминает гранит сероватого оттенка. При микроскопическом исследовании альвеол отмечают заполнение последних экссудатом, частично разжиженным под воздействием очень большого скопления поленуклеаров. Желтая гепатизация – гнойная инфильтрация и размягчение паренхимы легких, иногда образующаяся в процессе пневмонии. Такая форма патологоанатомических изменений может носить генерализованный или, что встречается наиболее часто, локальный характер, и завершается абсцедированием легких после перенесения пневмонии. Красная гепатизация легких – вторая стадия развития пневмонии, в процессе которой паренхима легких обретает консистенцию и цвет печени. Этот феномен связан с коагуляцией крови. Следует также иметь в виду такой термин как «Гепатизм», под которым понимают морбидное состояние организма, провоцируемое хроническим заболеванием печени.

Фото 3. Препарат сердце-легкие на вскрытии.	Фото 4. Краниальная доля правого легкого на разрезе
Фото 5. Гипертрофированные трахеобронхиальные лимфатические узлы с кровоизлияниями.

При гистоморфологическом исследовании после окраски гематоксилин-эозином, отмечено, что трахео-бронхиальные лимфоузлы имеют изменение структуры и топографии за счет объемного увеличения слившихся опухолевых узлов, формирующихся диффузными пляжами независимых круглых клеток с выраженным полиморфизмом. Они имеют везикулярное ядро со светлым и тонко дисперсным хроматином, располагающимся вокруг одной или нескольких нуклеол. Клетки содержат очень большое количество прозрачной и ацидофильной цитоплазмы, иногда вакуолизированной и даже ксантоматозной. Их митотическая активность выражена. Также найдено небольшое количество воспалительных клеток лимфоплазмоцитарного ряда, персистирующих в опухоли (фото 6 и 7). Описанные гистоморфологические изменения соответствуют неопластической пролиферации по типу злокачественного гистиоцитоза.

Фото 6. Гистоморфологическая картина трахеобронхиального лимфатического узла. Опухолевая инфильтрация независимыми плеоморфными гистиоцитами (окраска гематоксилин-эозином, × 400).	Фото 7. Гистоморфологический рисунок трахеобронхиального лимфоузла. Наличие ярко выраженного анизоцитоза и анизокариоза внутри опухолевого инфильтрата (гигантские полинуклеарные клетки). Незначительное количество лимфоцитов и ассоциированных плазмоцитов (окраска гемотоксилин-эозином, × 400).

При гистоморфологическом анализе легких у пациента с гистиоцитозом феномена неопластического процесса не установлено. Однако мы находим признаки эмфиземы, выраженное повреждение эпителизации альвеол легких, сопровождающееся уплотнением соединительнотканных перегородок, а также инфильтрацию клетками лимфоплазмоцитарного ряда и очаги кальцификации, локализованные в межальвеолярных перегородках. Следовательно, паренхима легких подвержена интерстициальной диффузной фиброзной пневмопатии.

Гистоморфологическое исследование почек показало признаки хронического гломерулонефрита, ассоциированного с гиперкальциемией. При этом были выявлены гиперплазия и гиперцеллюлярность сосудистых клубочков. Некоторые из них были подвержены фиброзу и склерозу, а также отмечали участки кальцификации, персистирующие в базальной мембране отдельных почечных канальцев корковой или мозговой зон (очаги нефросклероза). Также в просвете канальцев (мозговая зона почек) было отмечены гиалиновые цилиндры.

Обсуждение
Злокачественный гистиоцитоз – это заболевание, редко встречаемое у человека, собаки и кошки. Согласно данным литературы, у бернской овчарки (и помесей этой породы) отмечают выраженную предрасположенность к злокачественному гистиоцитозу. Однако, как об этом свидетельствуют Kohn B et coll. (1993); Moore P.F., Rossin A. (1986); Rossin A. Et coll. (1986); Schaiken L.C. et coll., (1991); Uno Y. Et coll. (1993); Wellman M.L. et coll. (1985), собаки других пород также могут быть подвержены указанному заболеванию, например: золотистый ретривер, доберман, ротвейлер, немецкая овчарка, пойнтер, шотландский и йоркширский терьеры. В популяции бернских овчарок злокачественный гистиоцитоз поражает в основном взрослых особей, средний возраст которых достигает 7 лет. Заболевание прогрессирует быстро и в основном средняя выживаемость составляет менее 6 месяцев (Kohn B et coll., 1993; Moore P.F., Rossin A., 1986). Moore P.F., Rossin A. (1986); Rossin A. Et coll. (1986); Wellman M.L. et coll. (1985), указывают на предрасположенность самцов к злокачественному гистиоцитозу, тогда как Kohn B et coll. (1993); Schaiken L.C. et coll., (1991); Schmidt M.L. et coll. (1993) об этом ничего сообщали.

К наиболее частым симптомам относят нарушения респираторной системы (диспноэ, кашель), исхудание, анорексию, апатию, иногда ассоциирующуюся с гипертермией (Schaiken L.C. et coll., 1991; Schmidt M.L. et coll., 1993; Ramsey I.K. et coll., 1996). Можно наблюдать лимфаденопатию, спленомегалию и гепатомегалию при мультицентрической инфильтрации (Schaiken L.C. et coll., 1991; Schmidt M.L. et coll., 1993; Hayden D.W. et coll., 1993). Следовательно, мультицентрическая лимфома является одним из основных элементов в дифференциальной диагностике. При расстройствах ЦНС, протекающих по типу компрессионного менингомиелита, иногда отмечают клинические признаки: хромота, атаксия, пара- и тетраплегия (Moore P.F., Rossin A., 1986; Ramsey I.K. et coll., 1996). Реже наблюдают конвульсии (Moor P.F., Rosin A. et coll., 1986), кожные нарушения (узелки, эритема, алопеции) (Uno Y. Et coll., 1993; Tisdall C.J. et coll., 1988) или объемное образование десны (Carioto L., 1997).

Системный гистиоцитоз в основном встречается у молодых бернских овчарок (средний возраст 4 года). Для данной формы онкологического процесса характерно хроническое течение, флюктуирующее, проявляющееся поражением кожного покрова и периферических лимфоузлов. Гистиоциты при этом не имеют клеточной атипии (Moor P.F., Rosin A. et coll., 1986).

Несмотря на то, что системный и злокачественный гистиоцитозы – это два отличающиеся по клиническому и патологическому проявлению нарушения, они могут сочетаться и иметь одинаковую предрасположенность к патологической пролиферации (Moor P.F., Rosin A. et coll., 1986). Системный гистиоцитоз можно рассматривать как реактивный процесс, тогда как злокачественный – подлинно онкологический. Предрасположенность породы бернская овчарка к данному заболеванию, скорее всего, объясняется полигенной передачей, а не простым аутосомальным рецессивным или доминантным наследованием (Ramsey I.K. et coll., 1996).

Как большинство онкологических заболеваний, злокачественный гистиоцитоз может порождать паранеопластический (-ие) синдром (-мы), наиболее частым является анемия. Она возникает вследствие действия одного или нескольких механизмов: ассоциируется с хроническим воспалением, захватом гемопоэтической зоны атипичными гистиоцитами и/или фагоцитозом эритроцитов опухолевыми клетками (Hirasa K. Et coll., 1984; Shouben Y. et coll., 1998).

Shouben Y. et coll. (1998) описал случай гистиоцитарной лейкемии, ассоциирующейся со злокачественным гистиоцитозом у бернской овчарки.

Возможно, как и у человека, злокачественный гистиоцитоз вызывает гиперферритинемию. В этом случае ферритин (полипептид, накапливающий железо) будет синтезироваться и секретироваться мононуклеарными опухолевыми фагоцитами. Он может играть роль в дифференциации раковых клеток. Следовательно, определение количественного содержания ферритина может быть полезным при наблюдении за состоянием пациента и даже при раннем выявлении факторов риска (Newlands C.E. et coll., 1994).

В данном клиническом случае мы наблюдали гиперкальциемию, ассоциированную с синдромом почечной недостаточности. Гистопатологические изменения в почках указывали на развитие гиперкальциемии с депонированием кальция в базальной мембране некоторых почечных канальцев и в мозговой зоне почек, что привело к вторичной почечной недостаточности. До этого только в одной публикации (Uehlinger P. et coll., 1998) упоминался случай заболевания собаки злокачественным гистиоцитозом с сопутствующей гиперкальциемией. Тем не менее, не было представлено данных анамнеза, клинических признаков и результатов гистоморфологического исследования. Как правило, злокачественную гиперкальциемию отмечали у собак в процессе развития некоторых форм первичных лимфом, аденокарцином анальных желез и миелом. Известно несколько механизмов, объясняющих развитие злокачественной гиперкальциемии: остеолиз, вызванный распространением неопластического процесса in situ (метастазы в костную ткань); резорбция костей в результате дистанционного действия медиаторов (факторы, стимулирующие остеолиз), продуцируемых раковыми клетками; и/или изменение реабсорбции кальция в почках под влиянием гуморальных факторов, секретируемых опухолевыми клетками (Kruger J.M., Osborne C.A., 1995). Было доказано, что пептиды, похожие на паратгормон, могут вырабатываться раковыми клетками лимфомы и аденокарциномы внутристеночных желез перианальных синусов у собаки; эти пептиды стимулируют резорбцию костей, а также реабсорбцию кальция в дистальном отделе почечных канальцев, что приводит к гиперкальциемии (Kruger J.M., Osborne C.A., 1995).

Различные терапевтические схемы, предложенные для лечения злокачественного гистиоцитоза в настоящее время, оказались неэффективными. Ремиссию при комплексном применении винкристина, адрибластина и циклофосфамида можно наблюдать в течение 6 месяцев. Недавно проведенное экспериментальное исследование позволило добиться полной ремиссии у трех собак, одна из которых находилась в критическом состоянии. Эти результаты были достигнуты при повторных назначениях клона клеток цитотоксических Т-лимфоцитов, полученных к очень агрессивной лимфоме маленького американского ребенка (Visonneau S. Et all., 1997).

Заключение

Злокачественный гистиоцитоз должен входить не только в схему дифференциальной диагностики онкологических заболеваний у бернской овчарки по причине высокой предрасположенности данной породы собак, но также рассматриваться при развитии паранеопластической гиперкальциемии, если другие наиболее частые причины ее были исключены (лимфома, аденокарцинома…). Достигнуты многообещающие результаты использования клонов цитотоксических клеток в экспериментальном лечении этого новообразования. Это дает надежду на внедрение данного метода в практику.

СВМ № 1/2003