Габапентин — широко используемое противоэпилептическое и анальгетическое средство, по механизму действия работающее как агонист рецептора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [1]. Хотя габапентин структурно родственен молекуле ГАМК, он не связывается с рецептором ГАМК и не изменяет его, вместо этого связывается с субъединицей альфа2-дельта потенциалзависимых кальциевых каналов на пресинаптических нейронах в ЦНС, блокируя приток кальция в нервные окончания и уменьшая высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров [2; 3].
Габапентин одобрен FDA для применения у людей в качестве противосудорожного средства, для лечения боли, связанной с постгерпетической невралгией и фибромиалгией, а также лечения нейропатической боли, ассоциированной с диабетом и травмами спинного мозга [3]. Габапентин является седьмым наиболее часто назначаемым препаратом в Соединённых Штатах; использование значительно возросло в медицине и часто (> 80%) является применением не по показаниям в инструкции [4; 5].
Опрос практикующих врачей показал, что использование габапентина в ветеринарии аналогично использованию в медицине человека; 69% респондентов указали, что назначают габапентин ежедневно или еженедельно, чаще всего при острой и хронической боли (не по показаниям в инструкции) [1].
Ниже приведены 5 показаний для применения габапентина на основе механизма действия и физиологии боли.
5 показаний для применения габапентина у собак и кошек
1. Доклиническая седация
2. Нейропатическая боль
3. Прорывная боль
4. Остеоартрит
5. Онкологическая боль
Габапентин для преклинической седации
Домашнее введение пероральных седативных средств / анксиолитиков перед посещением клиники может уменьшить тревогу пациента и страх, позволяя лекарствам подействовать до того, как пациент столкнётся со стресс-факторами. Габапентин используется дополнительно в качестве успокаивающего средства у людей [6–8]. Применение у кошек (50–100 мг/кошку перорально) может снизить уровень стресса [9; 10].
Протокол успокоения (т. е. комбинированный протокол, включающий габапентин, мелатонин и ацепромазин для перорального введения через слизистую оболочку) — это вариант преклинической седации, разработанный в Школе ветеринарной медицины Cumming при Университете Тафтса для лечения пугливых и агрессивных собак и кошек [11]. Седация зависит от дозы и является частым побочным эффектом введения габапентина у ветеринарных пациентов [12; 13]; высокие дозы габапентина (т. е. 20–25 мг/кг перорально вечером перед приёмом и 20–25 мг/кг перорально не менее чем за 1–2 часа до приёма) включены в протокол успокоения для индукции доклинического седативного эффекта [11].
Габапентин для нейропатической боли
Нейропатическая боль (например, грыжа межпозвонкового диска, отрыв сплетения, ущемление нервного корешка) вызвана или инициирована первичным поражением ЦНС или периферической нервной системы, включая травму или повреждение нервов, передающих информацию от кожи, мышц и/или других частей тела к головному и спинному мозгу [14; 15]. Дисбаланс между возбуждающей и тормозной передачей болевых сигналов, а также модуляция болевых сигналов в ЦНС способствуют развитию нейропатической боли [15].
Габапентин ингибирует пресинаптические кальциевые каналы, тем самым уменьшая высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров (например, вещества Р, глутамата, глицина), которые усиливают болевые сигналы, связываясь с постсинаптическим нейрокинином-1 (т. е. NK-1), N-метил-D-аспартатом (т. е. NMDA) и рецепторами альфа-амино-3-гидрокси- 5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (т. е. AMPA).
Нейропатическая боль представляет собой сложное болевое состояние, и для уменьшения ноцицептивной афферентной импульсации часто требуется несколько классов препаратов (например, НПВС, опиоиды, НМДА-антагонисты) [14].
Габапентин для прорывной боли
Передача боли включает преобразование болевого раздражителя в электрический сигнал, передаваемый по периферическим сенсорным волокнам в дорсальные рога спинного мозга [14]. Болевые сигналы либо усиливаются, либо подавляются эндогенными нейротрансмиттерами или анальгетиками в задних рогах и далее передаются в головной мозг, где сигнал воспринимается сознательно. Невылеченное усиление болевых сигналов в задних рогах может привести к дезадаптивным или хроническим болевым состояниям [14].
Габапентин может быть добавлен к обезболивающему режиму для купирования повышенных болевых состояний, если анальгетики первой линии неэффективны. Ингибирование пресинаптических кальциевых каналов может помочь уменьшить возбуждающие болевые сигналы, тем самым улучшая анальгезию. Габапентин может также действовать синергически в сочетании с другими анальгетиками, снижая требуемые дозы и сводя к минимуму побочные эффекты (например, дисфорию, седативный эффект). Болевые состояния, которые могут потребовать дополнительных анальгетиков (например, габапентина), включают политравму, патологические переломы, тромбоз и обширное воспаление (например, перитонит, фасциит) [14].
Габапентин при остеоартрите
Остеоартрит — хроническое воспалительное заболевание, вызывающее боль суставов, которая приводит к снижению подвижности и мышечной слабости [14]; однако может быть и нейропатический компонент. Воспаление в поражённом суставе активирует периферические ноцицепторы, иннервирующие синовиальную капсулу, околосуставные связки, надкостницу и субхондральную кость. Повторяющаяся активация приводит к периферической сенсибилизации и аномально возбудимым болевым путям в периферической нервной системе и ЦНС [16]. Лечение остеоартрита может быть комплексным, и рекомендации включают базовые анальгетики (например, НПВП) и немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, контроль веса) [14]. Габапентин является дополнительным анальгетиком, который может быть включён, если лечение препаратами первой линии неэффективно.
Габапентин при онкологической боли
Боль при раке может варьироваться по степени тяжести в зависимости от локализации и типа онкологического процесса.
Пациенты могут испытывать воспалительную боль из-за некроза опухоли или боль, вызванную прямым давлением опухоли на нервы или мышцы.
Метастатическое поражение кости также является частой причиной боли при раке и может быть связано с клиническими признаками нейропатической боли [14].
Наиболее эффективен мультимодальный подход с использованием нескольких классов препаратов. Терапия, которая снижает активность опухоли, уменьшает воспаление или нацелена на невропатическую боль, может помочь в лечении онкологической боли.
Препараты первой линии часто включают НПВП с добавлением опиоидов и дополнительных препаратов (например, габапентина) по показаниям [14].
Информация о габапентине
Применение в ветеринарии является использованием не по показаниям.
Состояния, связанные с нейропатической болью
Собаки: 10 мг/кг перорально каждые 8 часов [17].
Кошки: 8 мг/кг перорально каждые 6 часов [18].
Частое введение поддерживает минимальные целевые концентрации в плазме у собак и кошек, поскольку габапентин быстро всасывается и выводится [17].
Доклиническая седация
Собаки/кошки: от 20 до 25 мг/кг перорально вечером накануне визита в клинику и от 20 до 25 мг/кг перорально не менее чем за 1–2 часа до визита в клинику [11].
Седативный эффект возможен как у собак, так и у кошек при пероральном приёме в дозе 20 мг/кг.
Медицинская коммерческая форма в виде суспензии для приёма внутрь содержит ксилит, который токсичен для собак!
Габапентин имеет узкие показания к применению у ветеринарных пациентов, но его применение является обычным. Следует соблюдать осторожность при назначении габапентина, особенно в качестве единственного анальгетика при состояниях с небольшими доказательствами эффективности (например, при острой послеоперационной боли) [1].
Выводы
Люди могут злоупотреблять габапентином, а рецепты, выписанные ветеринарным пациентам, могут использоваться для рекреационных целей (см. «Злоупотребление наркотиками»). Таким образом, габапентин не следует назначать, когда маловероятно, что он будет эффективным (см. раздел «Необоснованное использование габапентина»), количество должно быть строго ограничено, а также должны быть наложены ограничения на повторные выписывания рецептов.
НЕОБОСНОВАННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ГАБАПЕНТИНА
• Единственный анальгетик при острой послеоперационной боли
Воспаление является наиболее частым компонентом острой послеоперационной боли. Габапентин модулирует болевые сигналы от периферии, но не лечит воспаление и может уменьшать (но не останавливать) передачу болевых сигналов в ЦНС.
• Заболевания почек
Габапентин выводится из организма через почки, и его следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку возможно усиление побочных эффектов (например, седативный эффект, гипотензия) [24–26].
• В качестве анальгетика «по требованию»
Для поддержания адекватных концентраций в плазме у собак и кошек требуется частое введение габапентина [17; 18]. Введение по мере необходимости или с интервалами реже, чем указано в фармакокинетических исследованиях, может привести к недостаточной концентрации в плазме и отсутствию эффекта.
• Длительная послеоперационная седация
Седативный эффект является частым побочным эффектом габапентина, особенно при введении высоких доз [12; 13]; однако этот эффект со временем ослабевает, и маловероятно, что габапентин будет обеспечивать седативный эффект в течение нескольких дней или недель.
• Слабость тазовых конечностей
Атаксия является частым побочным эффектом габапентина [12]. Применение у пациентов со слабостью тазовых конечностей может усугубить симптомы и снизить способность передвигаться без посторонней помощи.
Злоупотребление наркотиками
Люди, употребляющие рекреационные наркотики, могут принимать сверхклинические количества габапентина для интоксикации или использовать габапентин для усиления действия запрещённых опиоидов [3–5; 19–23].
Пациенты, получившие передозировку и доставленные в отделение неотложной помощи, с большей вероятностью умрут или им потребуется искусственная вентиляция лёгких, если незаконный опиоид будет сочетаться с габапентином [4; 5; 22].
Смертность от передозировки, при которой также был обнаружен габапентин, удвоилась в период с 2019 по 2020 год [4].
Литература
1. Reader R, Olaitan O, McCobb E. Evaluation of prescribing practices for gabapentin as an analgesic among veterinary professionals. Vet Anaesth Analg. 2021;48(5):775–781. doi:10.1016/j.vaa.2021.06.007.
2. Sills GJ. The mechanisms of action of gabapentin and pregabalin. Curr Opin Pharmacol. 2006;6(1):108–113. doi:10.1016/j.coph.2005.11.003.
3. Kharasch ED, Clark JD, Kheterpal S. Perioperative gabapentinoids: deflating the bubble. Anesthesiology. 2020;133(2):251–254. doi:10.1097/ALN.0000000000003394.
4. Kuehn BM. Gabapentin increasingly implicated in overdose deaths. JAMA. 2022;327(24):2387. doi:10.1001/jama.2022.10100.
5. Smith RV, Havens JR, Walsh SL. Gabapentin misuse, abuse and diversion: a systematic review. Addiction. 2016;111(7):1160–1174. doi:10.1111/add.13324.
6. Clarke H, Kirkham KR, Orser BA, et al. Gabapentin reduces preoperative anxiety and pain catastrophizing in highly anxious patients prior to major surgery: a blinded randomized placebo-controlled trial. Can J Anaesth. 2013;60(5):432–443. doi:10.1007/s12630–013–9890–1.
7. Ménigaux C, Adam F, Guignard B, Sessler DI, Chauvin M. Preoperative gabapentin decreases anxiety and improves early functional recovery from knee surgery. Anesth Analg. 2005;100(5):1394–1399. doi:10.1213/01.ANE.0000152010.74739.B8.
8. Chouinard G, Beauclair L, Bélanger MC. Gabapentin: long-term antianxiety and hypnotic effects in psychiatric patients with comorbid anxiety-related disorders. Can J Psychiatry. 1998;43(3):305.
9. van Haaften KA, Forsythe LRE, Stelow EA, Bain MJ. Effects of a single preappointment dose of gabapentin on signs of stress in cats during transportation and veterinary examination. J Am Vet Med Assoc. 2017;251(10):1175–1181. doi:10.2460/javma.251.10.1175.
10. Pankratz KE, Ferris KK, Griffith EH, Sherman BL. Use of single-dose oral gabapentin to attenuate fear responses in cage-trap confined community cats: a double-blind, placebo-controlled field trial. J Feline Med Surg. 2018;20(6):535–543. doi:10.1177/1098612X17719399.
11. Costa RS, Karas AZ, Borns-Weil S. Chill protocol to manage aggressive & fearful dogs. Clinician’s Brief website. Published May 2019. Accessed July 30, 2022. https://www.cliniciansbrief.com/article/chill-protocol-manage-aggressive-fearful-dogs.
12. Epstein M, Rodan I, Griffenhagen G, et al. 2015 AAHA/AAFP pain management guidelines for dogs and cats. J Am Anim Hosp Assoc. 2015;51(2):67–84. doi:10.5326/JAAHA-MS-7331.
13. Guedes AGP, Meadows JM, Pypendop BH, Johnson EG, Zaffarano B. Assessment of the effects of gabapentin on activity levels and owner-perceived mobility impairment and quality of life in osteoarthritic geriatric cats. J Am Vet Med Assoc. 2018;253(5):579–585. doi:10.2460/javma.253.5.579.
14. Mathews K, Kronen PW, Lascelles D, et al. Guidelines for recognition, assessment and treatment of pain. J Small Anim Pract. 2014;55(6): E10-E68. doi:10.1111/jsap.12200.
15. Colloca L, Ludman T, Bouhassira D, et al. Neuropathic pain. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17002. doi:10.1038/nrdp.2017.2.
16. Dimitroulas T, Duarte RV, Behura A, Kitas GD, Raphael JH. Neuropathic pain in osteoarthritis: a review of pathophysiological mechanisms and implications for treatment. Semin Arthritis Rheum. 2014;44(2):145–154. doi:10.1016/j.semarthrit.2014.05.011.
17. Kukanich B, Cohen RL. Pharmacokinetics of oral gabapentin in greyhound dogs. Vet J. 2011;187(1):133–135. doi:10.1016/j.tvjl.2009.09.022.
18. Siao KT, Pypendop BH, Ilkiw JE. Pharmacokinetics of gabapentin in cats. Am J Vet Res. 2010;71(7):817–821. doi:10.2460/ajvr.71.7.817.
19. Verret M, Lauzier F, Zarychanski R, et al. Perioperative use of gabapentinoids for the management of postoperative acute pain: a systematic review and meta-analysis. Anesthesiology. 2020;133(2):265–279. doi:10.1097/ALN.0000000000003428.
20. Evoy KE, Morrison MD, Saklad SR. Abuse and misuse of pregabalin and gabapentin. Drugs. 2017;77(4):403–426. doi:10.1007/s40265–017–0700-x.
21. Goodman CW, Brett AS. A clinical overview of off-label use of gabapentinoid drugs. JAMA Intern Med. 2019;179(5):695–701. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0086.
22. Millar J, Sadasivan S, Weatherup N, Lutton S. Lyrica nights–recreational pregabalin abuse in an urban emergency department. Emerg Med J. 2013;30(10):874. doi:10.1136/emermed-2013–203113.20.
23. Peckham AM, Fairman KA, Sclar DA. All-cause and drug-related medical events associated with overuse of gabapentin and/or opioid medications: a retrospective cohort analysis of a commercially insured US population. Drug Saf. 2018;41(2):213–228.
24. Quimby JM, Lorbach SK, Saffire A, et al. Serum concentrations of gabapentin in cats with chronic kidney disease. J Feline Med Surg. 2022;1098612X221077017. doi:10.1177/1098612X221077017.
25. Blum RA, Comstock TJ, Sica DA, et al. Pharmacokinetics of gabapentin in subjects with various degrees of renal function. Clin Pharmacol Ther. 1994;56(2):154–159. doi:10.1038/clpt.1994.118.
26. Zand L, McKian KP, Qian Q. Gabapentin toxicity in patients with chronic kidney disease: a preventable cause of morbidity. Am J Med. 2010;123(4):367–373. doi:10.1016/j.amjmed.2009.09.030.
СВМ № 6/2023
Источник: Clinician’s brief, https://www.cliniciansbrief.com/article/gabapentin-extralabel-dogs-cats. Перевод: Соловьёва В. В., solovyevadvm@gmail.com
Вас также могут заинтересовать статьи:
Анестезия при диабете у собак и кошек. Лайфхаки анестезиолога
Сложности в анестезии, связанные с породами. Чек-лист
Безопасное проведение анестезии: чек-лист AVA