Поиск

зообизнес

ветеринария
Поиск
Популярные теги
Последнее
Посмотреть всё

Инсулинома у собак: современные тенденции в диагностике, лечении и прогнозе

Инсулинома у собак - заход
Инсулинома у собак, современные тенденции
15.05.2023
3458 ~24 мин.

Floryne O. Buishand
Department of Clinical Sciences and Services, Royal Veterinary College, Hertfordshire AL9 7TA, UK; fbuishand@rvc.ac.uk

Аннотация. Инсулинома у собак — наиболее распространённая опухоль поджелудочной железы. Инсулиномы у собак являются злокачественными в 95% случаев, они почти всегда метастазируют. Для диагноза «инсулинома» требуется одновременное проявление гипогликемии и уровня инсулина, превышающего норму или на верхней границе нормы. Диагностика инсулиномы обычно выполняется с помощью контрастной компьютерной томографии. В основном хирургическое лечение является наиболее эффективным, так как оно коррелирует с долгими сроками выживания, однако многие собаки в какой-то момент требуют медикаментозного лечения. Прогноз при инсулиноме у собак осторожный, так как клинически значимая гипогликемия почти всегда возвращается из-за метастазирования или повторного роста опухоли. Этот обзор представляет собой сбор информации и обновления последних рекомендаций в ветеринарной литературе по диагностике, лечению и прогнозированию течения инсулиномы у собак.

Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, собака, инсулиномы, поджелудочная железа.

Введение

Наиболее распространённая опухоль поджелудочной железы у собак — это инсулинома [1]. Наиболее часто инсулиномы встречаются у собак среднего размера и у крупных собак. Не существует половой и чёткой породной предрасположенности к инсулиномам, однако больше случаев зафиксировано у немецких овчарок, ирландских сеттеров, боксёров, золотистых ретриверов, пуделей, фокстерьеров, колли и лабрадоров-ретриверов, при этом также инсулиномы встречались у менее крупных пород, таких как вест-хайленд-уайт-терьер [2–4]. На основании данных от 214 собак из восьми публикаций, средний возраст собак с инсулиномой на момент постановки диагноза составляет 9,1 года (3–15 лет) [1; 2; 5–10].

По данным иммуногистохимических исследований, кроме инсулина неопластические β-клетки продуцируют глюкагон, соматостатин, гастрин, серотонин, гормон роста и панкреатические полипептиды [11–13]. Инсулиномы у собак также содержат клетки, которые выделяют инсулин и панкреатическую липазу одновременно [14]. У людей около 50% эндокринных новообразований поджелудочной железы выделяют несколько гормонов, о чём говорят результаты иммуногистохимических тестов, но смешанные клинические синдромы развиваются крайне редко [15]. Смешанные клинические синдромы не описаны для собак с эндокринными опухолями поджелудочной железы, поэтому инсулиномы названы по инсулину, их основному гормону, а их наиболее частый клинический симптом: гипогликемия, индуцированная гиперинсулинемией.

В большинстве случаев первичные инсулиномы у собак представляют собой узелковые опухоли диаметром менее 2,5 см [2; 10]. Большинство инсулином появляются чаще в левой или правой доле поджелудочной железы, чем в её теле [1; 2; 7; 16]. Наличие множественных первичных опухолей было описано в 4–14% случаев [2; 10]. Несмотря на отсутствие некоторых гистологических характеристик злокачественности, инсулиномы почти всегда метастазируют, и они характеризуются как злокачественные в 95% случаев [3; 4]. У 40–50% собак метастазы инсулиномы видны уже на момент операции, преимущественно в абдоминальных лимфатических узлах и/или печени [2; 3; 7].

Обычно инсулиномы у собак диагностируются биохимическими тестами, результаты которых дают повод для высокой клинической настороженности. Стадию заболевания определяют по системе классификации онкологических заболеваний ВОЗ (TNM) (таблица 1) [17]. Существует 3 стадии инсулиномы у собак: T1N0M0 (клиническая стадия 1), T1N1M0 (клиническая стадия 2) и T0N0M1, T1N0M1 или T1N1M1 (клиническая стадия 3). Хирургическое лечение обычно лучшая опция во всех случаях.

Последний полный обзор об инсулиномах у собак был опубликован 10 лет назад [18]. С тех пор было проведено 35 оригинальных исследований по инсулиноме у собак, и клиническое ведение собак с инсулиномой значительно изменилось. Задача этой публикации — обзор последних рекомендаций, приведённых в ветеринарной литературе по диагностике, лечению и прогнозированию инсулином у собак.

Таблица 1. Классификация TNM для инсулиномы у собак

Первичная опухоль
Т0 — нет признаков первичной инсулиномы
Т1 — инсулинома есть в поджелудочной железе
Абдоминальные лимфатические узлы
N0 — нет изменений в лимфатических узлах
N1 — есть изменения в лимфатических узлах
Отдалённые метастазы
М0 — нет метастазов
М1 — есть метастазы

Патофизиология

Гиперсекреция инсулина инсулиномой повышает уровень инсулина в крови. За счёт ингибирования гликогенолиза и глюконеогенеза повышенный уровень инсулина подавляет секрецию глюкозы гепатоцитами. Более того, высокий уровень инсулина заставляет мышечные и жировые клетки абсорбировать глюкозу. При нормальном состоянии b-клеток экскреция инсулина строго контролируется уровнем глюкозы в крови. Глюкоза поступает в β-клетки с помощью факультативных транспортёров глюкозы (GLUTs). Процесс поступления глюкозы в β-клетки поджелудочной железы не зависит от инсулина, в отличие от её поступления в большинство других клеток. При повышении концентрации глюкозы в крови секреция инсулина постепенно повышается и достигает плато. С другой стороны, секреция инсулина ингибируется, когда концентрация глюкозы в крови становится ниже физиологического уровня [19]. Инсулиномы секретируют лишний инсулин потому, что у β-клеток опухоли нарушен механизм отрицательной обратной связи, запускаемый снижением уровня глюкозы в крови. Таким образом инсулиномы вызывают выраженную гипогликемию [20]. Точные механизмы избыточной продукции инсулина инсулиномами и нарушенного клеточного ответа на гипогликемию недостаточно изучены. Однако недавнее исследование показало очевидную нерегулируемую экспрессию глюкокиназы в трёх инсулиномах собак по сравнению с парными образцами нормальной ткани поджелудочной железы. Глюкокиназа катализирует первую ступень клеточного метаболизма глюкозы и выступает как сенсор глюкозы в клетках, в которых она экспрессируется. Предполагалось, что гиперэкспрессия глюкокиназы в инсулиномах собак может частично объяснять, почему инсулиномы секретируют повышенное количество инсулина [21].

Стимуляция автономной нервной системы и отсутствие энергетического субстрата для центральной нервной системы вызывают появление симптомов гипогликемии, индуцированной гиперинсулинемией. Неврологические симптомы появляются из-за того, что нервная ткань может использовать в качестве источника энергии только глюкозу, а диффузия глюкозы через гематоэнцефалический барьер и окисление её в мозге значительно нарушаются при низкой концентрации глюкозы в крови [22].

Клинические проявления

Наиболее частый клинический признак инсулиномы у собак — это симптомы нейрогликопении, а именно: судороги, общая слабость, парез задней части туловища и обмороки (таблица 2) [23; 24]. У собак также могут наблюдаться мышечный тремор, нервозность и голод как следствие индуцированной гипогликемией активации автономной нервной системы. Клинические симптомы инсулиномы у собак обычно проявляются сразу после ситуаций, сопровождающихся повышенным потреблением глюкозы. Как результат, на ранних стадиях эпизодам гипогликемии предшествуют голод, нагрузка, возбуждение или стресс [19]. Наименьшая концентрация глюкозы в крови, скорость снижения концентрации глюкозы в крови и продолжительность гипогликемии — всё оказывает влияние на выраженность клинических симптомов [25]. Постепенное снижение концентрации глюкозы в крови до 2 ммоль/л (нормальные значения 4,2–5,8 ммоль/л) с меньшей вероятностью вызовет симптомы гипогликемии по сравнению с быстрым падением концентрации глюкозы до 2 ммоль/л за несколько часов. У собак с инсулиномой симптомы между эпизодами гипогликемии отсутствуют. Если гипогликемия длительная и выраженная, в конечном итоге может развиться некроз слоёв коры головного мозга, что приведёт к коме и смерти [26].

Таблица 2. Наиболее распространённые симптомы у 320 собак с инсулиномой [23; 24]

Симптом Число собак
Судороги 167 (52%)
Слабость 134 (42%)
Парез задних конечностей 106 (33%)
Обмороки 89 (28%)
Фасцикуляция мышц 60 (19%)
Атаксия 59 (18%)
Полифагия 22 (7%)
Полиурия и полидипсия 18 (6%)

Лабораторная диагностика

Биохимический и общеклинический анализ крови и анализ мочи — рутинные методы диагностики — у собак с инсулиномой обычно в норме, за исключением пациентов с гипогликемией [19]. Несмотря на то что эти лабораторные исследования не показательны при диагностике инсулиномы, результаты этих тестов нужны для исключения других заболеваний, вызывающих гипогликемию. Так как концентрация глюкозы в крови в течение дня значительно колеблется, в момент проведения теста она может оказаться в пределах нормальных значений [27]. В некоторых случаях необходимо прибегнуть к анализам натощак и повторить исследования для подтверждения гипогликемии в таких случаях.

Были также данные о небольшом повышении уровня альбумина, щелочной фосфатазы, аланин-трансаминазы (АЛТ), желчных кислот, амилазы и липазы у собак с инсулиномой и незначительном снижении концентраций мочевины, креатинина и глобулина. Эти изменения, однако, неспецифичны и не имеют диагностического значения [1; 5].

Биохимическая диагностика

Исторически предварительный диагноз «инсулинома» у собак основывался на симптомах и анамнезе, в комплексе с триадой Уиппла [28]. Эта триада состоит из признаков гипогликемии (1), наличия симптомов, связанных с субнормальной концентрацией глюкозы в крови (2) и исчезновения клинических признаков после введения глюкозы или кормления (3). При клиническом подозрении на инсулиному, но при отсутствии гипогликемии при поступлении (например, при повышении уровня катехоламинов при госпитализации), может потребоваться голодание в условиях клиники для регистрации гипогликемии. Голодание следует проводить с осторожностью с оценкой концентрации глюкозы каждый час, так как снижение концентрации глюкозы наступает до появления признаков гипогликемии, которые у собак с инсулиномой могут быть быстрыми и тяжёлыми [5; 29]. Большинство собак с инсулиномой будут демонстрировать симптомы гипогликемии в течение 24 часов после начала голодания [3].

Триада Уиппла сопровождает гипогликемию любой природы, поэтому следующим этапом диагностики становится исключение дифференциальных диагнозов. У возрастных собак, помимо инсулиномы, дифференциальные диагнозы при гипогликемии включают: ошибочные результаты лабораторных анализов, гипоадренокортицизм, печёночную недостаточность, портосистемный шунт, сепсис и новообразования вне поджелудочной железы, продуцирующие инсулиноподобные факторы роста (например, гепатоцеллюлярная карцинома, лейомиосаркома, метастатическая карцинома молочной железы и лимфома) [4; 30; 31]. Менее распространённые дифференциальные диагнозы включают ювенильную гипогликемию, гипогликемию охотничьих собак, болезнь накопления гликогена, недостаточность глюкагона и гиперплазию панкреатических островков. Наконец, ятрогенные причины гипогликемии включают применение препаратов, сходных с инсулином, и производных сульфанилмочевины [5; 29; 32]. Дифференциальные диагнозы при инсулиноме собак можно исключить измерением уровня инсулина при низком уровне глюкозы в крови. Исторически применяли некоторые другие тесты для диагностики инсулиномы собак, включая скорректированное соотношение инсулина к глюкозе, тест толерантности при внутривенном введении глюкозы и тест толерантности к глюкагону. Эти тесты перестали применять из-за низкой специфичности и потенциальных рисков, так как они могут спровоцировать эпизод гипогликемии [3; 19; 29].

При инсулиноме у собак концентрация циркулирующего инсулина в основном находится в пределах или выше нормальных значений (2–21 мкМЕ/мл) [5]. Одновременная концентрация глюкозы в крови менее 3,5 ммоль/л и концентрации инсулина в плазме выше 10 мкМЕ/мл характерны для инсулиномы собак [25]. Концентрация инсулина в плазме выше верхней границы нормы наблюдается у 56–83% собак с инсулиномой, однако уровень инсулина в плазме может быть в пределах нормы [5; 6]. Уровень инсулина в плазме крови должен возвращаться в пределы нормальных значений при падении концентрации глюкозы ниже 3,5 ммоль/л, отсутствие такого ответа говорит о нарушении секреции инсулина [25].

Локализация опухоли

При подтверждении диагноза «инсулинома» следует приложить немало усилий для определения анатомической локализации опухоли в поджелудочной железе. Важно установить анатомическую локализацию инсулиномы перед хирургическим лечением, так как от этого зависит выбор между лапаротомией или лапароскопией и между энуклеацией или резекцией путём частичной панкреотомии.

Техники, наиболее часто применяемые для выявления опухоли в поджелудочной железе, включают абдоминальное ультразвуковое исследование и компьютерную томографию (КТ). При том что ультразвуковые исследования широко доступны и поэтому часто используются в общей практике, у них низкая чувствительность (36%) при диагностике инсулиномы у собак [33]. Также ультразвукового исследования в монорежиме недостаточно для определения стадии инсулиномы у собак, что освещено в исследовании Robben et al. (2005), в котором ни в одном из пяти лимфатических узлов не были обнаружены метастазы при ультразвуковом исследовании [33]. Для точного предоперационного определения стадии по системе TNM важно направлять пациентов в клиники, где возможно проведение компьютерной томографии. TNM стадия позволит владельцам принять полностью взвешенное решение в отношении методов лечения, поэтому компьютерная томография должна быть неотъемлемой частью диагностики стадии инсулиномы у собак.

Стандартная КТ до и после введения контрастного вещества показала чувствительность 71 и 40% при диагностике первичных инсулином и метастазов в лимфатических узлах соответственно [33]. Относительно недавно были разработаны техники двух- и трёхфазной КТ с усилением, и КТ-снимки были сделаны собакам с инсулиномой во время артериальной, портальной и поздней венозной фазы после внутривенного введения контрастного вещества [34; 35]. КТ с усилением показала высокую чувствительность (96%) при диагностике первичных инсулином в исследовании на 27 собаках [16]. Чувствительность КТ с усилением при диагностике метастазов в лимфатических узлах составила 67%, а чувствительность при диагностике метастазов в печени — 75%. Больше ошибок в определении локализации возникало по большей части при одно- и двухфазной КТ с усилением, чем при трёхфазной, у которой есть неспецифичная постконтрастная фаза, в ходе которой лучше всего видны инсулиномы. По данным другого исследования на 35 собаках, в артериальную фазу инсулиномы давали сильный сигнал, реже слабый или нейтральный [36].

При том, что магнитно-резонансная томография (МРТ) нечасто применяется для диагностики патологий поджелудочной железы, было проведено исследование на малой группе из 4 собак для определения диагностического потенциала при инсулиноме у собак [37]. Все 4 инсулиномы давали сигнал высокой интенсивности на Т2-взвешенном жиронасыщенном изображении, однако сначала опухоли были изоинтенсивными или нормальными на Т2-взвешенных жиронасыщенных снимках после введения контраста.

Не так давно было пилотное исследование по оценке возможного использования фтор-18 фтордезоксиглюкозы позитронно-эмиссионной томографии — компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) для определения у собак первичной инсулиномы и её метастазов [35]. Для ПЭТ-КТ используется аналог глюкозы фтор-18 фтордезоксиглюкоза для оценки метаболической активности опухоли. Этот вариант визуальной диагностики показал себя эффективным для определения злокачественных инсулином у людей, у 88,9% пациентов с поражениями выявлено повышенное накопление фтор-18 фтордезоксиглюкозы на снимках ПЭТ-КТ. Однако в трёх случаях у собак, которые были включены в исследование Walczak et al. (2022), инсулиномы показали разную степень накопления фтор-18 фтордезоксиглюкозы на ПЭТ-КТ. Было показано, что непредсказуемое накопление радионуклида опухолью ограничивает использование ПЭТ-КТ для определения стадии инсулиномы [38].

Невзирая на новые разработки в области методов визуальной диагностики, диагностическая лапаротомия остаётся самым надёжным методом определения первичной опухоли и метастазов инсулиномы. Тщательный интраоперационный осмотр и пальпаторное исследование поджелудочной железы и расположенных рядом структур с или без внутривенного применения метиленового синего (3 мг/кг за 30–40 мин.), позволяет выявить наибольшее количество первичных опухолей и метастазов. Внутривенное введение метиленового синего, однако, не является рутинной рекомендацией, так как оно может вызвать фатальную гемолитическую анемию или острую почечную недостаточность [19]. Если интраоперационно не удаётся выявить опухоль, можно применить интраоперационное ультразвуковое исследование, чтобы визуализировать первичную инсулиному и возможные метастазовы в печени [33].

Лечение

В целом хирургическое лечение является наиболее эффективным, так как даёт длительное время выживания, однако многие собаки в определённый момент также нуждаются в медикаментозном лечении [1; 4; 39].

Медикаментозная терапия

Неотложная помощь

Острый гипогликемический кризис, приводящий к внезапным и тяжёлым судорогам у собак, должен корректироваться немедленно, так как чем меньше продолжительность гипогликемии, тем ниже риск необратимых повреждений головного мозга [40]. В первую очередь следует медленно ввести внутривенно 20% раствор глюкозы в дозе 1 мл/кг за 5–10 мин. [18; 41]. Если это помогает стабилизировать пациента, следует скормить ему небольшое количество еды и начать длительное медикаментозное лечение. В случае некупируемых судорог следует начать продолжительную инфузию 2,5–5% глюкозы со скоростью 3–4 мл/кг/ч. В качестве следующего шага рекомендовано применение дексаметазона внутривенно в дозе 0,5–1 мг/кг в течение 6 часов, инъекцию можно повторять при необходимости каждые 12–24 часа [18; 41]. Дополнительно можно ввести болюс глюкагона 50 нг/кг и продолжить ИПС со стартовой дозой 5–10 нг/кг/мин. [18; 41–43]. Если судороги у собаки продолжаются после нормализации концентрации глюкозы в крови, рекомендован диазепам (1 мг/кг) или пропофол (2–6 мг/кг). Наконец, если ничего не помогло, собаку можно ввести в анестезию фенобарбиталом на 4–8 часов, продолжая описанное выше лечение, и затем выполнить экстренную резекцию инсулиномы [41].

Длительное лечение

Собак с инсулиномой следует кормить малыми порциями от 4 до 6 раз в день, и диета должна содержать большое количество протеина, жиров и сложных углеводов. Этот тип диеты без простых углеводов снижает степень гипергликемии после кормления и таким образом предотвращает стимулирование выброса инсулина опухолью [18]. Нагрузку следует сократить до коротких прогулок на поводке, что тоже позволяет предотвратить клиническую гипогликемию [26]. Использование дополнительных медикаментов следует начинать при сохранении клинических симптомов, несмотря на частые кормления и ограничения физической активности.

Диазоксид является препаратом выбора для лечения гипогликемии, индуцированной инсулиномой. Диазоксид блокирует выброс инсулина поджелудочной железой, стимулирует глюконеогенез и гликогенолиз в печени и ингибирует поглощение тканями глюкозы [1; 3; 4]. Рекомендованная начальная доза диазоксида составляет 5 мг/кг перорально дважды в день, она может быть постепенно увеличена при необходимости до 30 мг/кг дважды в день [19]. Побочные эффекты редкие, однако были описаны анорексия, рвота, гиперсаливация. Этих побочных эффектов можно избежать, если давать диазоксид с едой. Противопоказаниями для применения диазоксида являются печёночная, почечная и сердечная недостаточность [19; 44].

Если диазоксид недоступен в аптеке или длительное лечение диазоксидом слишком дорогое, в качестве альтернативы можно применять глюкокортикоиды. Глюкокортикоиды, такие как преднизолон, повышают интенсивность глюконеогенеза и гликогенолиза в печени и являются антагонистами инсулина на клеточном уровне [41]. Рекомендованная начальная доза преднизолона составляет 0,25 мг/кг перорально дважды в день. При устойчивых случаях можно использовать дозы преднизолона до 2–3 мг/кг дважды в день, однако установлено, что дозы выше 1,1 мг/кг дважды в день приводят к иммуносупрессии [19]. Также высокие дозы глюкокортикоидов часто вызывают ятрогенный синдром Кушинга [44].

Наряду с часто применяемыми препаратами, описанными выше, для лечения инсулиномы у собак описано применение аналога соматостатина октреотида и производного нитрозомочевины стрептозоцина [8; 13; 45; 46]. Эти методы, однако, не включены в рекомендации по лечению инсулиномы собак и могут считаться неактуальными из-за неустановленной эффективности и высокого риска развития выраженных побочных эффектов [8; 46–48].

Наконец, не так давно были представлены клинический случай и два небольших ретроспективных исследования, описывающих использование ингибитора тирозинкиназы тоцераниба фосфата для лечения инсулином у собак [49–51]. Некоторые собаки в этих исследованиях имели длительный гликемический контроль после терапии тоцераниба фосфатом, но на сегодняшний день непонятно, относится ли этот эффект к тоцераниба фосфату. Основными ограничениями этих исследований является то, что они были ретроспективными и была сильная гетерогенность из-за использования маленьких опытных групп. Поэтому необходимы проспективные клинические исследования для оценки эффективности тоцераниба фосфата для лечения инсулиномы у собак.

Хирургическое лечение

Предоперационные указания и анестезия

Описанный далее протокол выбран автором для подготовки собак с подозрением на инсулиному к анестезии и хирургическому лечению. Для профилактики гипогликемии в результате голодания сухой корм следует убрать за 12 часов до операции, но консервированный корм можно давать за 6 часов до операции. Собаки, страдающие от клинической гипогликемии, должны получать легкопереваримую жидкую пищу за 1–2 часа до операции. В период непосредственно перед операцией, если появятся клинические признаки гипогликемии, следует ввести 1–5 мл 50% раствора декстрозы внутривенно медленно (за 10 мин.). Внутривенная инфузия сбалансированного электролитного раствора, содержащего 2,5–5% декстрозу, должна проводиться длительно в ходе анестезии, а уровень глюкозы в крови пациента следует тщательно контролировать. Скорость инфузии декстрозы, возможно, придётся корректировать, если с опухолью в ходе операции проводятся манипуляции, которые могут спровоцировать увеличенную секрецию инсулина, что может вызвать проявление гипогликемии. Как только первичная опухоль удалена, инфузию глюкозы обычно останавливают, так как нормогликемия обычно устанавливается за несколько минут после удаления опухоли или же возникает гипергликемия [26].

Хирургические техники

Независимо от результатов предоперационной визуальной диагностики, во время операции вся поджелудочная железа должна быть осмотрена для определения локализации инсулиномы. В зависимости от её локализации на поджелудочной железе инсулинома может быть удалена методом местной энуклеации, если она расположена в теле или близко к телу поджелудочной железы, или методом частичной резекции поджелудочной железы, если опухоль расположена в правой или левой доле поджелудочной железы. Во время местной энуклеации, если инсулинома расположена в теле поджелудочной железы, наибольшее внимание следует уделить тому, чтобы не повредить протоки поджелудочной железы и панкреатодуоденальные артерии [19].

Частичная резекция поджелудочной железы часто выполняется с лигированием шовным материалом или двусторонней герметизацией сосудов [52]. При лигировании шовным материалом после разреза брыжейки двенадцатиперстной кишки или сальника с двух сторон от поджелудочной железы нить оборачивают вокруг поджелудочной железы и располагают проксимальнее инсулиномы. Во время затягивания лигатуры она вдавливается в паренхиму поджелудочной железы и лигирует сосуды и протоки. Часть поджелудочной железы, расположенная дистальнее лигатуры, включая инсулиному, удаляется. При использовании второго метода применяют инструмент для двустороннего лигирования сосудов при частичной резекции поджелудочной железы. При этом нет необходимости в использовании шовного материала, так как герметизирующий инструмент обеспечит надёжный и быстрый гемостаз, закрывая протоки и кровеносные сосуды поджелудочной железы диаметром до 7 мм [53]. Двустороннее лигирование сосудов является предпочтительной техникой для частичной резекции поджелудочной железы по сравнению с техникой лигирования шовным материалом, так как оно возможно при удалении труднодоступных образований [52].

Недавнее нововведение в технике резекции инсулиномы у собак — использование лапароскопии [54; 55]. Лапароскопическая частичная резекция поджелудочной железы может быть применена у собак с инсулиномой в дистальных двух третях правой или левой доли поджелудочной железы. В зависимости от локализации инсулиномы используют вентральный или боковой доступ. Выборочные метастазы в лимфатические узлы могут быть удалены лапароскопически, однако лапароскопия противопоказана, когда инсулинома метастазировала в лимфатические узлы или печень.

Оценку метастатической болезни делают при макроскопическом осмотре лимфатических узлов и печени, а также измерением уровня глюкозы в крови после прекращения инфузии декстрозы. Рекомендовано удаление любого макроскопически увеличенного лимфатического узла. Что касается метастазов в печени — необходимо удалить все метастазы, чтобы повысить эффективность адъювантной терапии.

Послеоперационные осложнения

Острый панкреатит является самым распространённым осложнением после операций на поджелудочной железе, и его распространённость у собак составляет 10% после резекции инсулиномы [7; 56]. При том, что только у 1 из 10 собак будет осложнение в виде панкреатита, отсутствие аппетита и рвота возникают у 27,3 и 24,2% среди 33 собак после хирургического удаления инсулиномы [57]. Персистирующая гипогликемия описана у 23% собак после хирургического лечения, что говорит об осторожном прогнозе, потому что она вызвана клетками инсулиномы, которые остались в пациенте [56; 58]. После операции может также развиться гипергликемия, но она в большинстве случаев временная и проходит, как только β-клетки восстановят свою функцию. При этом у собак может развиться персистирующий сахарный диабет, особенно если была удалена большая часть поджелудочной железы. Del Busto et al. (2020) сообщили, что послеоперационная гипергликемия наблюдалась у 33% собак после удаления инсулиномы, из которых у 19% развился персистирующий сахарный диабет [56].

Прогноз

При инсулиноме прогноз осторожный, так как клинически значимая гипогликемия почти всегда возвращается из-за метастазов или повторного роста опухоли. Сочетание медикаментозной терапии и хирургического лечения у собак даёт значительно лучший прогноз, чем только медикаментозное лечение [39]. Средний интервал ремиссии и средняя продолжительность жизни для собак, перенёсших частичную резекцию поджелудочной железы, составляет 12 месяцев (0–55 месяцев) и 14 месяцев (0–51 месяц) соответственно [1; 3; 7; 23; 39; 56]. Однако средняя выживаемость среди 21 собаки, которые проходили медикаментозное лечение, составила 4 месяца (1–18 месяцев) [1; 24; 39]. Стадия по классификации TNM, возраст и уровень глюкозы в крови после операции также были прогностическими факторами. Caywood et al. (1988) выяснили, что собаки на первой клинической стадии инсулиномы имели средний интервал ремиссии в 14 месяцев, что было значительно дольше, чем средний интервал ремиссии в 1 месяц для собак на второй и третьей клинической стадии инсулиномы [4]. В противоположность последнему исследованию Buishand et al. (2010) не обнаружили значительной разницы между средним интервалом ремиссии у собак с инсулиномой только в поджелудочной железе и у собак с метастазами [10]. Было обнаружено, что клиническая стадия 3 может протекать бессимптомно значительно дольше у собак после хирургического лечения, чем стадии 1 и 2. В дополнение, индекс Ki67 был обнаружен как биомаркер инсулиномы у собак, который может прогнозировать клинический исход [10]. Собаки с инсулиномой и Ki67 более 2,5% имеют значительно более короткие интервал ремиссии и продолжительность жизни по сравнению с собаками с инсулиномой и Ki67 менее 2,5%. Прогноз у молодых собак хуже, чем у возрастных [4]. Однако последние исследования показали, что возраст не является значительным прогностическим фактором [7; 10; 58]. Средняя выживаемость у собак с гипергликемией или нормогликемией в постоперационной фазе значительно дольше, чем у собак с гипогликемией после хирургического лечения (680 и 90 дней соответственно) [7]. После хирургического лечения инсулиномы 80% демонстрируют гипогликемию в ранний постоперационный период, и у 20% сохраняется устойчивая гипогликемия. Средняя выживаемость в 561 день была зафиксирована для всех этих собак. Средняя выживаемость для собак, у которых гипогликемия прошла, составила 746 дней. Через 2 года после операции 44% пациентов, страдавших от гипогликемии, получили её рецидив. Cleland et al. (2021) определили патологическую стадию, которая является предиктором персистирующей гипогликемии после операции, которая в свою очередь является предиктором выживаемости [58].

Указания на будущее

Несмотря на современные комплексные протоколы лечения, которые были описаны выше, прогноз при инсулиноме собак остаётся осторожным в большинстве случаев, так как опухоль вырастает повторно и/или уже имеет микрометастазы во время хирургического лечения. Злокачественные инсулиномы у человека, которые распространяются за пределы поджелудочной железы, имеют неблагоприятный прогноз в том числе из-за низкой эффективности существующей терапии [59]. Поэтому развитие новых таргетных методов лечения улучшает прогноз для собак и людей с инсулиномой.

Сравнительная онкология фокусируется на использовании спонтанных опухолей у домашних животных в качестве сложных моделей для изучения биологии и терапии рака у человека. Множество исследований было проведено после публикации генома собаки в 2005 году, которые показали, что рак у собак является идеальной моделью рака у человека [60; 61]. У собак и людей естественно возникшие раковые опухоли характеризуются схожей гистологией, биологией опухоли, прогрессированием заболевания и ответом на стандартную терапию [62]. Как и собаки с инсулиномой, люди с функциональными инсулиномами демонстрируют клинические симптомы гипогликемии, вторичной к гиперсекреции инсулина, и стратегии хирургического и медикаментозного лечения одинаковые у обоих видов. Более того, в 90% случаев у собак и людей первичная инсулинома — одиночная опухоль, и гистологически инсулиномы обладают одинаковыми характеристиками у собак и людей [1; 39; 63; 64]. Наконец, инсулинома у собак имеет молекулярные сходства с инсулиномой человека, таким образом обосновывая значение инсулиномы собак как интересной модели для исследования инсулиномы человека [65].

Сравнительные ветеринарные исследования в области онкологии за последние 10 лет улучшили наше понимание движущих факторов и важнейших генов выживания при инсулиноме. Наиболее важные находки в этих исследованиях следующие:

  • Стволовые индуцирующие раковые клетки инсулиномы можно определить, используя маркер поверхности клетки CD90, который также известен как Thy-1, который может быть потенциальной терапевтической целью. Ксенотрансплантант инсулиномы у эмбриона рыбы брахиданио-рерио лечили моноклональными антителами к CD90, что привело к снижению жизнеспособности введённых клеток инсулиномы. Иммуногистохимические тесты подтвердили экспрессию CD90 в клинических образцах инсулиномы, с положительным окрашиванием клеток инсулиномы, внутриопухолевых фибробластов и эндотелия сосудов. Поэтому моноклональные антитела к CD90 обещают стать новой разновидностью адъювантной терапии, которая направлена непосредственно на клетки инсулиномы или нацелена на микросреду опухоли [66].
  • Другая субпопуляция стволовых индуцирующих раковых клеток инсулиномы собаки и человека, которая характеризуется экспрессией ОСТ4, SOX2, SOX9, CD133 и CD34, показала гиперэкспрессию генов системы NOTCH. При ингибировании пути NOTCH гамма-секретазным ингибитором раковые стволовые индуцирующие клетки были чувствительны к 5-флуорацилу (5-FU) in vitro, и in vivo в модели опухоли на хорион-аллантоисной мембране курицы. Ингибирование NOTCH и конъюгирование с 5-FU показали одновременное угнетение обогащённых INS индуцирующих раковых стволовых клеток, которые можно использовать в качестве терапии в будущем.
  • Исследование по определению последовательности РНК в инсулиноме собак показало, что на ранней клинической стадии инсулинома и клетки поджелудочной железы имеют одинаковый генетический профиль, в то время как инсулиномы на более поздних клинических стадиях генетически сходны с поражёнными метастазами лимфатическими узлами. Таким образом предполагается, что маркеры злокачественности могут быть обнаружены в первичном очаге заболевания [68].

Несмотря на то что требуются дополнительные исследования, эти фундаментальные знания могут потенциально быть переведены для разработки более точных методов лечения инсулиномы.

 

Финансирование: это исследование не финансировалось из внешних источников.

Институциональная ревизионная комиссия: не требуется.

Информированное согласие: не требуется.

Постановление о доступности данных: не требуется.

Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

 

Литература

  1. Tobin, R.L.; Nelson, R.W.; Lucroy, M.D.; Wooldridge, J.D.; Feldman, E.C. Outcome of surgical versus medical treatment of dogs with beta cell neoplasia: 39 cases (1990–1997). J. Am. Vet. Med. Assoc. 1999, 215, 226–230.
  2. Mehlhaff, C.J.; Peterseon, M.E.; Patnaik, A.K.; Carillo, J.M. Insulin-producing islet cell neoplasms: Surgical considerations and general management in 35 dogs. J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 1985, 21, 607–612.
  3. Leifer, C.E.; Peterson, M.E.; Matus, R.E. Insulin-secreting tumor: Diagnosis and medical and surgical management in 55 dogs. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1986, 188, 60–64.
  4. Caywood, D.D.; Klausner, J.S.; O’Leary, T.P.; Withrow, S.J.; Richardson, R.C.; Harvey, H.J.; Norris, A.M.; Henderson, R.A.; Johnston, S.D. Pancreatic insulin-secreting neoplasms; clinical, diagnostic, and prognostic features in 73 dogs. J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 1988, 24, 577–584.
  5. Fernandez, N.J.; Barton, J.; Spotswood, T. Hypoglycemia in a dog. Can. Vet. J. 2009, 50, 423–426.
  6. Madarame, H.; Kayanuma, H.; Shida, T.; Tsuchiya, R. Retrospective study of canine insulinomas: Eight cases (2005–2008). J. Vet. Med. Sci. 2009, 71, 905–911.
  7. Tryfonidou, M.A.; Kirpensteijn, J.; Robben, J.H. A retrospective evaluation of 51 dogs with insulinoma. Vet. Q. 1998, 20 (Suppl. S1), S. 114–115.
  8. Moore, A.S.; Nelson, R.W.; Henry, C.J.; Rassnick, K.M.; Kristal, O.; Ogilvie, G.K.; Kintzer, P. Streptozocin for treatment of pancreatic islet cell tumors in dogs: 17 cases (1989-1999). J. Am. Vet. Med. Assoc. 2002, 221, 811–818.
  9. Bryson, E.R.; Snead, E.C.; McMillan, C.; MacDougall, L.; Allen, A.L. Insulinoma in a dog with pre-existing insulin-dependent diabetes mellitus. J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 2007, 43, 65–69.
  10. Buishand, F.O.; Kik, M.; Kirpensteijn, J. Evaluation of clinico-pathological criteria and the Ki67 index as prognostic indicators in canine insulinoma. Vet. J. 2010, 185, 62–67.
  11. Hawkins, K.L.; Summers, B.A.; Kuhajda, F.P.; Msith, C.A. Immunocytochemistry of normal pancreatic islets and spontaneous islet cell tumors in dogs. Vet. Pathol. 1987, 24, 170–179.
  12. O’Brien, T.D.; Hayden, D.W.; O’Leary, T.P.; Caywood, D.D.; Johnson, K.H. Canine pancreatic endocrine tumors: Immunohistochemical analysis of hormone content and amyloid. Vet. Pathol. 1987, 24, 308–314.
  13. Robben, J.H.; Van Garderen, E.; Mol, J.A.; Wolfswinkel, J.; Rijnberk, A. Locally produced growth hormone in canine insulinomas. Mol. Cell. Endocrinol. 2002, 197, 187–195.
  14. Buishand, F.O.; Kirpensteijn, J.; Jaarsma, A.A.; Speel, E.J.; Kik, M.; Mol, J.A. Gene expression profiling of primary canine insulinomas and their metastases. Vet. J. 2013, 197, 192–195.
  15. Heitz, P.U.; Kasper, M.; Polak, M.J.; Kloppel, G. Pancreatic endocrine tumors: Immunocytochemical analysis of 125 tumors. Hum. Pathol. 1982, 13, 263–271.
  16. Buishand, F.O.; Vilaplana Grosso, F.R.; Kirpensteijn, J.; Van Nimwegen, S.A. Utility of contrast-enhanced computed tomography in the evaluation of canine insulinoma location. Vet. Q. 2018, 38, 53–62.
  17. Owen, L.N. T.N.M. Classification of Tumours in Domestic Animals, 1st ed.; WHO: Geneva, Switzerland, 1980; p. 29.
  18. Goutal, C.M.; Brugmann, B.L.; Ryan, K.A. Insulinoma in dogs: A review. Anim. Hosp. Assoc. 2012, 48, 151–163.
  19. Steiner, J.M.; Bruyette, D.S. Canine insulinoma. Compend. Contin. Educ. Vet. 1996, 18, 13–25.
  20. Hanna, A.K.; Vranic, M.; Zinman, B. Glucose turnover in insulinoma —
    A case report. Diabetes Res. Clin. Pract. 1987, 3, 111–114.
  21. Suwitheechon, O.; Schermerhorn, T. Evaluation of the expression of hexokinase 1, glucokinase, and insulin by canine insulinoma cells maintained in short-term culture. Am. J. Vet. Res. 2021, 82, 110–117.
  22. Crane, P.D.; Pardridge, W.M.; Braun, L.D.; Nyerges, A.M.; Oldendorf, W.H. The interaction of transport and metabolism on brain glucose utilization: A re-evaulation of the lumped constant. J. Neurochem. 1981, 36, 1601–1604.
  23. Dunn, J.K.; Bostock, D.E.; Herrtage, M.E.; Jackson, K.F.; Walker, M.J. Insulin-secreting tumors of the canine pancreas: Clinical and pathological features of 11 cases. J. Small Anim. Pract. 1993, 34, 325–331.
  24. Ryan, D.; Perez-Accino, J.; Gongalves, R.; Czopowicz, M.; Bertolani, C.; Tabar, M.D.; Puig, J.; Ros, C.; Sunol, A. Clinical findings, neurological manifestations and survival of dogs with insulinoma: 116 cases (2009–2020). J. Small Anim. Pract. 2021, 62, 531–539.
  25. Buishand, F.O.; Kirpensteijn, J. Advances in canine and feline insulinoma. In Small Animal Soft Tissue Surgery, 1st ed.; Monnet, E., Ed.; John Wiley & Sons: Ames, IA, USA, 2012; pp. 32–42.
  26. Capen, C.C.; Martin, S.L. Hyperinsulinism in dogs with neoplasia of the pancreatic islets: A clinical, pathologic, and ultrastructural study. Vet. Pathol. 1969, 6, 309–341.
  27. Mellanby, R.J.; Herrtage, M.E. Insulinoma in a normoglycaemic dog with low serum fructosamine. J. Small Anim. Pract. 2002, 43, 506–508.
  28. Whipple, A.O.; Frantz, V.K. Adenoma of islet cells with hyperinsulinism. Ann. Surg. 1935, 101, 1299–1335.
  29. Rogers, A.S.; Luttgen, P.J. Hyperinsulinism. Compen. Contin. Educ. 1985, 7, 829–840.
  30. Boari, A.; Barreca, A.; Bestetti, G.E.; Minuto, F.; Venturoli, M. Hypoglycemia in a dog with a leiomyoma of the gastric wall producing an insulin-like growth factor II-like peptide. Eur. J. Endocrinol. 1995, 132, 744–750.
  31. Zini, E.; Glaus, T.M.; Minuto, F.; Arvigo, M.; Hauser, B.; Reusch, C.E. Paraneoplastic hypoglycemia due to an insulin-like growth factor type-II secreting hepatocellular carcinoma in a dog. J. Vet. Int. Med. 2007, 21, 193–195.
  32. Polansky, B.J.; Martinez, S.A.; Calkley, M.D. Resolution of hyperinsulinemic hypoglycemia following partial pancreatectomy in a dog with nesidioblastosis. J. Am. Vet. Med. Assoc. 2018, 253, 893–896.
  33. Robben, J.H.; Pollak, Y.W.; Kirpensteijn, J.; Boroffka, S.A.E.; van den Ingh, T.S.G.A.M.; Teske, E.; Voorhout, G. Comparison of ultrasonography, computed tomography, and single-photon emission computed tomography for detection and localization of canine insulinoma. J. Vet. Intern. Med. 2005, 19, 15–22.
  34. Iseri, T.; Yamada, K.; Chijiwa, K.; Nishimura, R.; Matsunaga, S.; Fujiwara, R.; Sasaki, N. Dynamic computed tomography of the pancreas in normal dogs and in a dog with pancreatic insulinoma. Vet. Radiol. Ultrasound 2007, 48, 328–331.
  35. Mai, W.; Caceres, A.V. Dual-phase computed tomographic angiography in three dogs with pancreatic insulinoma. Vet. Radiol. Ultrasound 2008, 49, 141–148.
  36. Coss, P.; Gilman, O.; Warren-Smith, C.; Major, A.C. The appearance of canine insulinoma on dual phase computed tomographic angiography. J. Small Anim. Pract. 2021, 62, 540–546.
  37. Walczak, R.; Paek, M.; Uzzle, M.; Taylor, J.; Specchi, S. Canine insulinomas appear hyperintense on MRI T2-weighted images and isointense on T1-weighted images. Vet. Radiol. Ultrasound 2019, 60, 330–337.
  38. Walczak, R.; Kawalilak, L.; Griffin, L. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography for staging of canine insulinoma: 3 cases (2019-2020). J. Small Anim. Pract. 2022, 63, 227–233.
  39. Polton, G.A.; White, R.N.; Brearly, M.J.; Eastwood, J.M. Improved survival in a retrospective cohort of 28 dogs with insulinoma. J. Small Anim. Pract. 2007, 48, 151–156.
  40. Shimada, A.; Morita, T.; Ikeda, S.; Torii, S.; Haruna, A. Hypoglycaemic brain lesions in. dog with insulinoma. J. Comp. Pathol. 2000, 122, 67–71.
  41. Rijnberk, A.; Kooistra, H.S. Clinical Endocrinology of Dogs and Cats, 1st ed.; Schluttersche: Hannover, Germany, 2010; p. 320.
  42. Datte, K.; Guillaumin, J.; Barrett, S.; Monnig, A.; Cooper, E. Retrospective evaluation of the use of glucagon infusion as adjunctive therapy for hypoglycemia in dogs: 9 cases (2005-2014). J. Vet. Emerg. Crit. Care 2016, 26, 775–781.
  43. Harris, M.E.; Weatherton, L.; Bloch, C.P. Glucagon therapy in canines with an insulinoma: A retrospective descriptive study of 11 dogs. Can. Vet. J. 2020, 61, 737–742.
  44. Elie, M.S.; Zebre, C.A. Insulinoma in dogs, cats, and ferrets. Comp. Cont. Educ. Pract. Vet. 1995, 17, 51–59.
  45. Robben, J.H.; Van den Brom, W.E.; Mol, J.A.; van Haeften, T.W.; Rijnberk, A. Effect of octreotide on plasma concentrations of glucose, insulin, glucagon, growth hormone, and cortisol in healthy dogs and dogs with insulinoma. Res. Vet. Sci. 2006, 80, 25–32.
  46. Lohtrop, C.D. Medical treatment of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system with somatostatin. In Current Veterinary Therapy X, 1st ed.; Kirk, R.W., Ed.; WB Saunders: Philadelphia, PA, USA, 1989; pp. 1020–1024.
  47. Simpson, K.W.; Stepien, R.L.; Elwood, C.M.; Boswood, A.; Vaillant, C.R. Evaluation of the long-acting somatostatin analog octreotide in the management of insulinoma in three dogs. J. Small Anim. Pract. 1995, 36, 161–165.
  48. Northrup, N.C.; Rassnick, K.M.; Gieger, T.L.; Kosarek, C.E.; McFadden, C.W.; Rosenberg, M.P. Prospective evaluation of biweekly streptozotocin in 19 dogs with insulinoma. J. Vet. Intern. Med. 2013, 27, 483–490.
  49. Flesner, B.K.; Fletcher, J.M.; Smithee, T.; Boudreaux, B. Long-term survival and glycemic control with toceranib phosphate and prednisone for a metastatic canine insulinoma. J. Am. Hosp. Assoc. 2019, 55, e55105.
  50. Alonso-Miguel, D.; Garcia-San Jose, P.; Gonzalez Sanz, S.; Clares Moral, I.; Perez-Alenza, M.D. Evaluation of palliative therapy, alone or in combination with toceranib phosphate, in dogs diagnosed with metastatic or recurrent beta-cell neoplasia. N. Z. Vet. J. 2021, 69, 234–239.
  51. Sheppard-Olivares, S.; Bello, N.M.; Johannes, C.M.; Hocker, S.E.; Biller, B.; Husbands, B.; Snyder, E.; McMillan, M.; McKee, T.; Wouda, R.M. Toceranib phosphate in the management of canine insulinoma: A retrospective multicentre study of 30 cases (2009–2019). Vet. Rec. Open 2022, 9, e27.
  52. Wouters, E.G.H.; Buishand, F.O.; Kik, M.; Kirpensteijn, J. Use of a bipolar vessel-sealing device in resection of canine insulinoma. J. Small Anim. Pract. 2011, 52, 139–145.
  53. Belli, G.; Fantini, C.; Ciciliano, F.; D’Agostino, A.; Barberio, M. Pancreaticoduodenectomy in portal hypertension: Use of the Ligasure. J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2003, 10, 215–217.
  54. Mcclaran, J.K.; Pavia, P.; Fischetti, A.J.; Donovan, T.A. Laparoscopic resection of a pancreatic β cell tumor in a dog. J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 2017, 53, 338–345.
  55. Nimwegen, S.A.; Buishand, F.O.; Kirpensteijn, J. Chapter 18 Laparoscopic surgery of the pancreas. In Small Animal Laparoscopy and Thoracoscopy, 2nd ed.; Fransson, B.A., Mayhew, P.D., Eds.; Wiley-Blackwell: Hoboken, NJ, USA, 2021.
  56. Del Busto, I.; German, A.J.; Treggiari, E.; Romanelli, G.; O’Connell, E.M.; Batchelor, D.J.; Silvestrini, P.; Murtagh, K. Incidence of postoperative complications and outcome of 48 dogs undergoing surgical management of insulinoma. J. Vet. Intern. Med. 2020, 34, 1135–1143.
  57. Hixon, L.P.; Grimes, J.A.; Wallace, M.L.; Schmiedt, C.W. Risk factors for gastrointestinal upset and evaluation of outcome following surgical resection of canine pancreatic β-cell tumors. Can. Vet. J. 2019, 60, 1312–1318.
  58. Cleland, N.T.; Morton, J.; Delisser, P.J. Outcome after surgical management of canine insulinoma in 49 cases. Vet. Comp. Oncol. 2021, 19, 428–441.
  59. Sada, A.; Glasgow, A.E.; Vella, A.; Thompson, G.B.; McKenzie, T.J.; Habermann, E.B. Malignant insulinoma: A rare form of neuroendocrine tumor. World J. Surg. 2020, 44, 2288–2294.
  60. Lindblad-Toh, K.; Wade, C.M.; Mikkelsen, T.S.; Karlsson, E.K.; Jaffe, D.B.; Kamal, M.; Clamp, M.; Chang, J.L.; Kulbokas, E.J.; Zody, M.C.; et al. Genome sequence, comparative analysis and haplotype structure of the domestic dog. Nature 2005, 438, 803–819.
  61. Khanna, C.; Lindblad-Toh, K.; Vail, D.; London, C.; Bergman, P.; Barber, L.; Breen, M.; Kitchell, B.; McNeil, E.; Modiano, J.F.; et al. The dog as a cancer model. Nat. Biotechnol. 2006, 24, 1065–1066.
  62. Paolini, M.; Khanna, C. Translation of new cancer treatments from pet dogs to humans. Nat. Rev. Cancer 2008, 8, 147–156.
  63. Vaidakis, D.; Karoubalis, J.; Pappa, T.; Piaditis, G.; Zografos, G.N. Pancreatic insulinoma: Current issues and trends. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2010, 9, 234–241.
  64. Starke, A.; Saddig, C.; Mansfeld, L.; Koester, R.; Tschahargane, C.; Czygan, P.; Goretzki, P. Malignant metastatic insulinoma postoperative treatment and follow-up. World J. Surg. 2005, 29, 789–793.
  65. Capodanno, Y.; Altieri, B.; Elders, R.; Colao, A.; Faggiano, A.; Schrader, J. Canine insulinoma as a model for human malignant insulinoma research: Novel persepctives for translational clinical studies. Transl. Oncol. 2022, 15, 101269.
  66. Buishand, F.O.; Arkesteijn, G.J.; Feenstra, L.; Oorsprong, C.W.; Mestemaker, M.; Starke, A.; Speel, E.J.; Kirpensteijn, J.; Mol, J.A. Identification of CD90 as a putative cancer stem cell marker and therapeutic target in insulinomas. Stem Cells Dev. 2016, 25, 826–835.
  67. Capodanno, Y.; Buishand, F.O.; Pang, L.Y.; Kirpensteijn, J.; Mol, J.A.; Argyle, D.J. Inhibition of the Notch pathway enhances sensitivity of canine and human insulinoma cancer stem cells to 5-fluorouracil. Endocr. Relat. Cancer 2018, 25, 131–144.
  68. Capodanno, Y.; Buishand, F.O.; Pang, L.Y.; Kirpensteijn, J.; Mol, J.A.; Elders, R.; Argyle, D.J. Transcriptomic analysis by RNA sequencing characterises malignant progression of canine insulinoma from normal tissue to metastatic disease. Sci. Rep. 2020, 10, 11581.

Источник: Veterinary Sciences, 2022, 9, 540. https://doi.org/10.3390/vetsci9100540 https://www.mdpi.com/journal/vetsci Copyright: © 2022 by the author. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license.

 

СВМ № 6/2022

 

Вам также могут быть интересны статьи:

Гипогликемический кризис у двух собак, вызванный опухолями, не связанными с клетками островков Лангерганса

Периферическая полинейропатия и инсулинома у немецкой овчарки. Клинический случай