Э. Мадрон
Стратегия лечения сердечной недостаточности у животных (недостаточности митрального клапана и дилатационной кардиомиопатии) в начальной фазе заболевания носит неоднородный характер.
В гуманитарной медицине заболевание сердца в основном связано с дилатационной кардиомиопатией ишемической и идиопатической природы, тогда как в ветеринарной преобладают нарушение клапана и дилатационная кардиомиопатия. Хронология модификаций, происходящих на нейрогуморальном уровне этих двух типов кардиопатий, протекает не одинаково (приложение 1). Лекарства, в отношении которых проведены основные исследования в настоящее время, относят к IECA, тогда как значительно раньше клиницисты ориентировались на инодилататор и пимобендан.
Приложение 1. Разные схемы лечения при митральной недостаточности и дилатационной кардиомиопатии.
- Недостаточность митрального клапана и дилатационная кардиомиопатия фундаментально отличаются в асимптоматической фазе их развития. Преобладающим фактором при недостаточности митрального клапана является дилатация левого предсердия. Тогда как таковым при дилатационной кардиомиопатии является реорганизация самого сердца.
В терминальной фазе заболевания недостаточность митрального клапана завершается дилатационной кардиомиопатией. - Схемы лечения в начальной стадии заболевания сердца отличаются. В случае недостаточности митрального клапана основная цель лечения заключается в снижении регургитации крови в левое предсердие. Система ренин-ангеотензин-альдостерон вероятно не включается в процесс развития заболевания. Раннее назначение артериальных вазодилататоров, как, например гидролазин или амлодипин, вероятно, вполне логично. Основная роль IECA заключается в прерывании системы активации ренин-ангиотензин-альдостерон, которые провоцируются действием вазодилататоров. Проявление недостаточности сердца является индикатором при назначении диуретиков. В конце развития заболевания, как оказалось, необходимо назначать позитивные инотропные, антиэндотелиновые и антицитокиновые препараты (приложение 2).
| Приложение 2. Методическая рекомендация при недостаточности митрального клапана. | |||
| IECA: ингибитор энзима превращения ангиотензина; NO: дериват нитрата. | |||
| Фаза I | Фаза II | Фаза III | Фаза IV |
 |
 |
 |
 |
| Выявление методом аускультации и эхографии | IECA Гидролазин Спиронолактон ? |
IECA Гидролазин Спиронолактон Диуретик Дигоксин |
Лекарства, назначаемые в 3 фазе заболевания: Нитропруссиат Нитраты Кислород Амлодипин Пимобендан |
- Для торможения начала развития дилатационной кардиомиопатии основная задача заключается в подавлении феномена реорганизации сердца. Не имеется лекарственного препарата способного противодействовать сложным и множественным механизмам, вовлеченным в эти патологические процессы. Оказалось, что для решения этой задачи необходимо как можно раннее проведение политерапии. Выявление кардиопатий в их латентной фазе развития, как оказалось, очень серьезная задача в решении данной проблемы. Когда мы имеем дело с застойной сердечной недостаточностью, то необходимо включать позитивные инотропные препараты (приложение 2, 3). В настоящее время имеется тенденция в отношении более глобального подхода решения проблемы с негативными феноменам, которые усугубляют заболевание сердца.
| Приложение 3. Руководство для лечения дилатационной кардиомиопатии | |||
| IECA: ингибитор энзима превращения ангиотензина, DBT: добутамин. | |||
 |
 |
 |
 |
| Выявление методом эхографии и Хольтера | IECA Бета-блокирующие препараты Спиронолактон |
IECA Бета-блокирующие препараты Спиронолактон Диуретик Дигоксин |
Лекарства, назначаемые в 3 фазе заболевания: DBT, нитропруссиат, О2, Центез, Ассоциация диуретиков, Гидролазин, Пимобендан |
Диуретики: новый метод применения
Диуретики являются краеугольным камнем при лечении застойной сердечной недостаточности (отек легких, плевральный выпот, асцит).
– Фуросемид назначают значительно чаще. Этот диуретик подавляет реабсорбцию натрия на уровне петли Генле и блокирует функциональную деятельность насоса хлорида натрия. Он вызывает выраженный диурез, дилатацию вен и бронхов. Фуросемид является наиболее эффективным средством при снятии отека легких. Его применяют при необходимости срочного вмешательства, но в высоких терапевтических дозах он может вызвать отрицательный эффект, так как вызывает активацию системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS) и может провоцировать дегидратацию, преренальную азотемию, расстройство электролитного состава (в частности, если животное вместе с кормом получает незначительное количество натрия и IECA), вызывая при этом гипонатриемию, гипохлоремию, гипокалиемию, гипокальциемию, гипомагниемию и метаболический алкалоз. Поэтому всегда следует внимательно подходить к назначению фуросемида (например, следует иметь в виду, что агрессивные дозы препарата предписывают в случае отека легких, тогда как при наличии симптомов застойной сердечной недостаточности прибегают к минимальной терапевтической дозе). Быстрота действия и период полураспада препарата в плазме крови зависит от способа его назначения. При внутривенном введении фуросемид начинает действовать буквально в течение 5 минут и его период полураспада длится в течение получаса, тогда как во время перорального назначения эти свойства проявляются через час и семь часов соответственно. Во время отека легких фуросемид можно назначать внутривенно в виде инфузии из расчета 1–4 мг/кг/ч или болюсно (2–4 мг/кг каждые 2 часа). При этом очень важно контролировать электролитный состав и функциональную деятельность почек.
Поддерживающую терапевтическую дозу назначают из расчета 1–2 мг/кг перорально каждые 4–8 часов.
– Его ассоциация со спиронолактоном позволяет уменьшить поддерживающую терапевтическую дозу. Спиронолактон как специфический антагонист альдостерона фиксируется (по принципу конкурентоспособности) к рецепторам натриево-калиевого насоса, зависящего от альдостерона.
Терапевтическая доза спиронолактона варьируется от 0,5 мг/кг в сутки (блокада альдостерона, слабо выраженный диуретический эффект) до 2 мг/кг 2 раза в сутки (более выраженный диурез). Спиронолактон не вызывает элиминации калия из организма с мочой.
– Постепенное развитие нарушения сердечной деятельности и обострение симптомов застоя может привести клиницистов к необходимости постепенно увеличивать его терапевтическую дозу (рис. 1). Ослабление диуретического эффекта отмечается при хроническом назначении фуросемида, а также в более высоких дозах (до 4 мг/кг 3 раза в сутки). Ассоциация с другими диуретиками (амилорид, гидрохлоротиазид) также может быть использована для восстановления диуреза. Предпочтительно проводить ассоциацию двух диуретиков с противоположным эффектом на калий (например: фуросемид + амилорид или спиронолактон), но лучше использовать синергисты (фуросемид + гидрохлортиазид), потому что расстройство электролитного состава может быть выраженным (гипокалиемия, гипомагнезиемия).
 |
| Иллюстрация способа системного назначения диуретиков собаке, которая страдает митральной недостаточностью сердца и дилатационной кардиомиопатией. Буметанид — это диуретик, влияющий на петлю Генле в 30 раз сильнее фуросемида. Фуросемид можно использовать в очень высоких дозах (4 мг/кг каждые 8 часов) или оптимизировать его действие с помощью буметанида (0,05 мг/кг в сутки и 0,1 мг/кг два раза в сутки). Его дозу для мелких собак и кошек подобрать трудно. Следовательно, кошкам только фуросемид или обычно в ассоциации со спиронолактоном. |
Стратегия прерывания реорганизации сердца
1. Ингибиция фермента превращения (IECA)
На сегодняшний день известно, что IECA играет благоприятную роль в отношении лечения дилатационной кардиомиопатии. Это действие также обнаруживается у животных с недостаточностью митрального клапана, но в умеренной степени.
IECA блокирует продукцию ангиотензина 2, и, следовательно альдостерона. Он также увеличивает общую концентрацию брадикинина (венодилатирующий эффект) путем торможения его распада. Он улучшает эластичность (способность к растяжению) левого желудочка и перфузию скелетной мышечной ткани (увеличивает возможность переносимости нагрузок). Два больших многоплановых исследования на собаке, опубликованные в 1992 г., показали, что эналаприл оказывал благоприятный эффект на работу сердца, обеспечивающего гемодинамику, на короткий (более качественные исследования: invasive multicenter prospective veterinairy evaluation enalaprile) и длительный период времени (исследования COVE: Cooperative veterinairy enalaprile study group и Live: Long-term investigation of veterenairy enalapril study group). В исследовании Improve, при использовании эналаприла происходит блокирование давления капилляров в легких (оценивали в левом предсердии), в то время как систолическое и среднее давление в легких снижается. Последовательное рентгенографическое отслеживание динамики отека легких указывает на эффективность препарата. В исследовании COVE клиническое улучшение (кашель, переносимость физических нагрузок, аппетит, активность и стадия недостаточности сердца) было отмечено в сравнении с группой животных, получавших плацебо (индиферентное вещество, по внешним признакам имитирующее лекарственное средство). Время выживаемости было существенно выше у пациентов, которым назначали эналаприл.
У группы животных, которым давали эналаприл, уровень азотемии не существенно превышал таковой у контрольной группы. Иногда азотемия может возникать после назначения диуретика в ассоциации с IECA.
Тем не менее, наиболее часто она падает, когда доза диуретика снижена. Иногда, что встречается редко, при назначении только IECA можно наблюдать почечную недостаточность, изменение гемодинамики органа и перфузионное давление в гломерулярном аппарате. Следовательно, очень важно проводить оценку состояния почек, когда лечение проводят с помощью IECA, и особенно в ассоциации с диуретиком.
Рекомендуемая доза назначаемого препарата составляет 0,5 мг/кг в сутки. При отсутствии удовлетворительного клинического ответа по истечении двух недель, доза может быть увеличена (0,5 мг/кг 2 раза в сутки).
Существует много других форм лекарственных препаратов IECA, реализуемых на рынке, которые предназначены для ветеринарной медицины. Беназиприл элиминируется с желчью (50%) и почками (50%), следовательно, теоретически он имеет преимущество при нарушении функциональной деятельности почек. Дозу беназиприла назначают из расчета 0,25–0,5 мг/кг в сутки. Исследования с Bench (Benasipril in canine heart disease), как и с эналаприлом, подтверждают благоприятный эффект беназиприла в лечении сердечной недостаточности.
Предписание IECA независимо от стадии развития дилатационной кардиомиопатии (как в асимптоматической, так и симптоматической фазе развития заболевания) осуществляют для торможения реорганизации миокарда. Хорошо аргументированное предписание IECA при декомпенсированной недостаточности сердца на уровне митрального клапана (наличие отека легких), в сочетании с другими медикаментами также не вызывает сомнения. И наоборот противоречием для IECA является его предписание во время асимптоматической фазы недостаточности митрального клапана. В исследованиях Svet (Scandinavian veterinairy enalapril project) и Vetproof (Veterinary enalapril trial to prove reduction of onset of failury) не отражено, что раннее назначение IECA при митральном эндокардиозе тормозит проявление симптомов недостаточности сердца.
2. Подавление альдостерона
Особенно негативный эффект альдостерона отмечают при недостаточности сердца (воздействие на миокард, кровеносные сосуды, на функцию автономной проводимости). Следовательно, блокаду альдостерона необходимо проводить во время лечения сердечной недостаточности относительно долго. Поэтому уровень альдостерона может быть завышенным, несмотря на подавление энзима превращения ангиотензина. Этого можно добиться при назначении очень низкой дозы IECA, очень жестком ограничении натрия, длительном назначении диуретиков и механизмов независимого высвобождения ангиотензина. Этот феномен называют «ускользанием альдостерона».
Спиронолактон — это специфический антагонист альдостерона. Его применение и специфичность были оценены в исследованиях RALE (Randomized aldactone evaluation study). Для 1663 человек, страдающих систолической дисфункцией работы сердца, был предписан спиронолактон (25 мг/сут.), с помощью которого удалось снизить смертность до 30%.
Следовательно, попытка проведения ассоциации спиронолактона с IECA позволяет лучше контролировать систему ренин-ангиотензин-альдестерона. В связи с этим рекомендуется назначение спиронолактона вместе с IECA, потому что он не блокирует негативное формирование ангиотензина II. Рекомендуемая доза препарата составляет 0,5 мг/кг в сутки. Более высокие дозы препарата (2 мг/кг один или два раза в сутки), могут быть назначены с целью усиления диуретического эффекта. Эта ассоциация, по всей вероятности не приводит к гиперкалиемии у человека.
3. Блокада рецепторов ангиотензина
Ангиотензин II может быть получен с помощью других механизмов вместо расщепления ангиотензина I энзимом превращения ангиотензина (в данном случае речь идет о ферменте химазе, обеспечивающем альтернативное появление этого продукта).
Следовательно, IECA не может полностью блокировать формирование ангиотензина II.
Одним из блокаторов рецепторов ангиотензина II, является лозартан, который был получен для замещения IECA в связи с некоторыми вторичными эффектами у человека (например, кашель). Эту группу препаратов часто используют в лечении гипертензии. Для лечения сердечной недостаточности они в сравнении с IECA, когда их не назначают в ассоциации с какими-либо другими препаратами, не превосходят его терапевтические качества. Но сочетание их с IECA наоборот может пролонгировать время выживаемости пациента. Имеется не много исследований или таковые в ветеринарной медицине относительно этих медикаментов вообще отсутствуют.
4. Бета-блокаторы
Блокирование бета-рецепторов у человека улучшает клинические симптомы заболевания и время выживаемости пациентов, страдающих по причине нарушения систолического выброса. Механизм действия этих благоприятных эффектов не достаточно выверен. Возможно, объяснение этому может быть связано с бета-блокаторами, защищающими миокард от высокого уровня циркулирующих в крови катехоламинов и, следовательно, их токсичности. Некоторые бета-блокаторы, такие как, например, карвидилол также блокируют α-рецепторы сосудов, что провоцирует вазодилатацию. Бета-блокаторов, которые назначают в гуманитарной медицине достаточно много (букиндолол, пиндолол, карведилол и т.д.). Что касается ветеринарной медицины, то такие препараты, как пропранолол, атенолол, метопролол и карведилол, используют при лечении дилатационной кардиомиопатии.
Эти препараты рекомендуется назначать в низкой терапевтической дозе и затем постепенно увеличивать ее на протяжении двух недель до достижения его максимальной терапевтической концентрации в крови, которая нормально переносится организмом (например, карведилол для собаки весом 40 кг, назначают из расчета 3,125 мг два раза в сутки, затем его количество удваивают каждые две недели вплоть до 25 мг, два раза в сутки). Давление в крови и частоту работы сердца следует контролировать при каждом изменении дозы препарата.
Бета-блокаторы необходимо назначать по мере возможности при лечении дилатационной кардиомиопатии (на протяжении асимптоматической фазы заболевания). Их назначение в конечной фазе и прогрессирующей стадии недостаточности сердца лучше проводить с осторожностью, но, как правило, такого рода лечение неэффективно.
Роль бета-блокаторов в лечении митрального клапана у собаки претерпевает стадию исследования, но их назначение можно проводить в случае формирования систолической дисфункции.
5. Блокада эндотелина
Специфические антагонисты рецепторов эндотелина в настоящее время находятся в стадии исследования и на практике их еще не применяют, но некоторые препараты уже присутствуют (например, дериваты нитратов и ингибиторы образования эндотелина).
6. Блокада провоспалительных цитокинов
Вовлечение воспалительных цитокинов в реорганизацию сердца и в системные феномены, такие, как кахексия данного органа, открыло новое поле для исследования. Существует несколько способов модулирования воспалительных цитокинов.
– Имеются специфические антагонисты TNFα, например, антитела, которые блокируют рецепторы (ремикад) или молекулы, например, талидомид и пентоксифилин. Тем не менее, эти лекарственные препараты не всегда доступны и крайне дороги, за исключением пентоксифилина, который имеет относительно низкую стоимость.
– Другой подход заключается в обогащении корма непредельными жирными кислотами омега-3: эйкозапентаноиевая кислота (EPA), докозагексаноиевая кислота (DHA) и линолиевая кислота (LA). Они присутствуют в жире морских рыб или в масле огуречника. Метаболизм жирных кислот омега-3, осуществляемый через цикло-оксигеназу и липо-оксигеназу, продуцирует лейкотриены и простагландины серии 3 и 5 со значительно меньшим провоспалительным и тромбогенными свойствами в отличие от серии 2 и 4, которые формируются из ненасыщенных жирных кислот омега-6 (их значительно чаще обнаруживают в кормах).
Для некоторых кормов, предназначенных для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, Waltham Early Cardiac Support), соотношение омега 3/6 увеличено. Рыбий жир также используют в фармацевтике, где рекомендуемая доза соответствует 40 мг/кг в сутки — для эйкозапентаноиевой и 25 мг/кг в сутки — для докозапентаноиевой кислот. Их рекомендуют собакам, у которых отмечают начальную фазу анорексии и кахексии.
Чистая вазодилатация
1. Гидролазин
Как артериальный вазодилататор, гидролазин способствует увеличению концентрации простоциклина в системных артериолах. Этот мощный вазодилататор может вызвать выраженную гипотензию. В основном его используют при недостаточности митрального клапана, потому что благодаря назначению этого препарата происходит снижение давления в аорте, что облегчает выброс крови из левого желудочка в большой круг кровообращения быстрее ее регургитации (рефлюкса или оттока) в левое предсердие. Основная задача при назначении препарата заключается в том, чтобы подобрать адекватную дозу препарата, которая позволит снизить среднее артериальное давление от 110 до 60–80 мм рт.ст. Выраженные вторичные эффекты (летаргия, рвота, потеря аппетита) требуют весьма деликатного подхода в назначении гидролазина. Доза препарата составляет 0,5–3,0 мг/кг два раза в сутки.
2. Производные нитратов
Оксид нитрата (NO) активирует гуанилатциклазу, и это приводит к формированию циклического GMP и релаксации клеток гладкой мышечной ткани. Низкая плазматическая концентрация производных нитратов провоцирует вазодилатацию.
В более высокой дозе, дилатация затрагивает артерии и вены, но при этом следует учитывать наличие феномена привыкания, возникающего по отношению к производным нитратов.
– Дериваты нитратов (нитроглицерин — тринитрин, динитрат и мононитрата изосорбид) производят в форме мази, которую накладывают на кожный покров (Nitrol, NitroBID) или в другой форме для перорального назначения (динитрат изосорбин или мононитрат изосорбин).
В основном, учитывая венодилатирующий эффект, их используют в качестве дополнительной терапии при развитии отека легких (Nitrol). Тем не менее, интерес к динитрату изосорбина может возникать по причине его способности блокировать продукцию эндотелина (0,5–1,0 мг/кг два или три раза в сутки) при хронической недостаточности митрального клапана с выраженной дилатацией левого предсердия, и, наконец, его можно использовать для профилактики гипертензии легких. Но недавнее исследование мононитрата изосорбина, проведенное на собаке, не показало его венодилатирующего эффекта.
– Нитропруссиат натрия — это очень мощный артериальный и венозный вазодилататор. Его можно назначать внутривенно, но он способен вызвать мощную гипотензию, и поэтому требуется проведение интенсивного мониторинга во время его применения. Этот лекарственный препарат используют для оказания срочной помощи (выраженный отек легких), в процессе которой требуется быстрое снижение венозного давления в легких. Рекомендуемая доза колеблется в пределах 5–25 мкг/кг/мин.
– Два основных ингибитора кальция, которые используют в ветеринарной медицине относятся к дилтиазему и амлодипину.
Дилтиазем в основном используют для лечения кошек, подверженных диастолической дисфункции вследствие развития гипертрофической кардиомиопатии, или для обеспечения дромотропного или хронотропного негативных эффектов в лечении суправентрикулярных тахиаритмий у собак и кошек.
Дилтиазем и амлодипин могут быть также использованы в качестве артериальных вазодилататоров (системных или легочных) у собак, подверженных митральной недостаточности сердца, которые не переносят гидролазин. Они могут быть эффективны в оказании терапевтического эффекта на легочную гипертензию, которая осложняет хроническую недостаточность митрального клапана. Доза назначаемого дилтиазема колеблется в пределах 1–2 мг/кг два или три раза в сутки (для поздних форм заболевания — 10 мг/кг в сутки). Только амлодипин составляет дозу 0,25–0,3 мг/кг/сут.
Роль кормления и дополнительных ингредиентов
1.Таурин и левокарнитин
Таурин (2-амино-этан сульфоновая кислота) — это аминокислота, обладающая очень важными свойствами для млекопитающих, такими как обеспечение профилактики функциональной деятельности сетчатки глаза, нервной системы и контрактильной (сократительной) способности миокарда. Механизм действия таурина на миокард проявляется в виде:
- осморегуляции;
- модулирования потока кальция;
- инактивации свободных радикалов;
- других свойств, например, взаимоотношения с системой ренинангиотензин, прямого эффекта на контрактильную способность протеинов и N-метилирования мембранных фосфолипидов.
Карнитин как ко-фактор энзимов транспорта жирных кислот (карнитил-ацетилтрансферразы I и II) проходит через мембрану митохондрии, где происходит его β-окисление и образование аденозинтрифосфата (АТР).
Свободный карнитин также играет роль в детоксикации и транспортировании из митохондрий ацильных и других групп потенциально токсичных обменных продуктов. Он принимает участие в компенсации дефицита некоторых энзимов, которые завершают аккумуляцию токсинов внутри митохондрий. Как и у кошек, недостаточность таурина является потенциальной причиной дилатационной кардиомиопатии у голден ретривера, американского кокера, далматинца, ньюфаундленда (15, 21, 22 г соответственно), а также и у других пород данного вида животных с нехарактерными для них нарушениями (доберман и гигантские породы собак). Механизм этой недостаточности по настоящее время не полностью идентифицирован, но уже имеется доказательство врожденных аномалий, протекающих на уровне обмена веществ. У кокеров и далматинцев недостаточность таурина может комбинироваться с дефицитом карнитина.
– Недостаточность таурина можно без труда определять путем его измерения в плазме крови (его норма превышает 25 нмоль/л). Ответ на введение таурина (1 г два раза в сутки в течение 4–6 мес.) у собаки в сравнении с кошкой не имеет столь выраженной эффективности. Тем не менее, в некоторых случаях можно наблюдать обратимость дилатационной кардиомиопатии. Кокерам и далматинцам левокарнитин (100-200 мг/кг в сутки) рекомендуется назначать в сочетании с таурином.
– Дефицит карнитина диагностировать сложнее, потому что он не всегда имеет системное проявление (определение количественного содержания в плазме крови). Большая часть собак ограничивается недостаточностью карнитина на уровне миокарда, и выявление создавшегося недостатка его в данном случае осуществляют только методом биопсии.
Боксеры имеют большую предрасположенность к недостаточности карнитина, но, к сожалению, эта информация требует ее уточнения, потому что в статье сообщается о недостаточности карнитина, выявленной у одной линии боксеров. У особей этой породы недостаточность карнитина носит как системный, так и локальный характер (проявляется исключительно на уровне миокарда), где отмечают обратимость дилатационной кардиомиопатии при введении его в корм. В рутинной практике дополнительное введение карнитина часто носит эмпирический характер, что осложняет объективность оценки результатов терапевтического воздействия препарата. Рекомендуемые дозы карнитина варьируются в пределах 100 мг/кг в сутки (системная недостаточность) и 220 мг/кг в сутки (недостаточность в миокарде).
2. Ограничение натрия
Цель ограничения натрия заключается в том, чтобы удержать его в организме и снять увеличение плазматической концентрации, наблюдаемой при сердечной недостаточности. Ограничение натрия в основном осуществляют в ассоциации с диуретиками и IECA (табл. 1).
Таблица 1. Ограничение натрия в рационе собаки, страдающей недостаточностью сердца.
| Здоровая собака | Слабая Н.С.* | Умеренная Н.С.* | Выраженная Н.С.* | |
| Количество натрия хлорида мг/кг/сут. |
40 | 20 | 13 | 7 |
| *Н.С.: недостаточность сердца | ||||
Потенциал вторичного осложнения при ограничении натрия сильно выражен, в основном, если его назначают в сочетании с диуретиками и IECA, так как отмечается его способность индуцировать расстройства электролитного состава (гипонатриемия, гипохлоремия, гипокалиемия, гипомагнезиемия) и активацию системы ренин-ангиотензин-альдостерон.
Умеренное ограничение (24 мг/кг в сутки) вызывает риск снижения на уровне нейрогормональной активности.
3. Полиненасыщенные жирные кислоты омега-3
Роль и использование полиненасыщенных жирных кислот омега-3, была освещена выше (контроль воспалительных цитокинов).
Коррекция автономного дисрегулирования
1. Дигоксин
Дигоксин используют на протяжении более чем 250 лет, но его эффективность остается в состоянии противоречий.
Он ингибирует калие-натриевый насос в мембране клеток, что приводит к увеличению интрацеллюлярного натрия. Клетка компенсирует избыток натрия путем эвакуации его через натрие-кальциевый насос. Чистый результат действия дигоксина заключается в увеличении кальция внутри клетки, что усиливает контрактильную способность сердца. Во всяком случае, эти инотропные позитивные свойства носят скромный характер. Дигоксин имеет другие важные эффекты: диуретическое и антиаритмогенное действие (торможение проводимости на уровне атриовентрикулярного узла, снижение частоты синусового ритма), усиление функциональной деятельности барорецепторов, что повышает тонус блуждающего и диафрагмального нервов.
В гуманитарной медицине были исследованы свойства дигоксина на морбидность и смертность у пациентов, подверженных систолической дисфункции. Также было проведено исследование противоречий результатов в отношении смертности. Исследование Digoxin study group на 6800 пациентах, которое проводили двойным слепым методом в сравнении с плацебо, не показало какого-либо влияния на смертность, но также дало возможность установить снижение частоты госпитализации и прогрессирующе торможение развития симптоматики заболеваний сердечно-сосудистой системы у пациентов, которые получали дигоксин. Самое главное неудобство при назначении препарата заключается в слабом различии его терапевтической плазматической и токсической концентраций.
Эта токсичность дифференцируется (делится) на три категории признаков: неврологические (слабость, депрессия, летаргия, рвоты); автономные (брадикардия) и миокардиальные (провокация вентрикулярной экстрасистолии через флуктуацию мембранного потенциала клеток миокарда). Токсичность может быть летальной для пациента. Признаки интоксикации часто отмечают при назначении дигоксина в дозе, превышающей 2,5 нг/мл.
Дигоксин относится к вспомогательному терапевтическому препарату, который особенно показан в ситуациях, связанных с систолической дисфункцией и тахиаритмией. Рекомендуемые дозы колеблются в пределах 0,005–0,011 мг/кг два раза в сутки или 0,22 мг/м2 два раза в сутки. Оценку дигоксинемии осуществляют на 5–7 сутки с момента назначения препарата (это имеет большое значение). Цель его назначения заключается в получении дигоксинемии, близкой по возможности к 1 нг/мл.
2. Спиронолактон
Альдостерон участвует в автономном дисрегулировании. Спиронолактон является специфическим антагонистом по отношении к альдостерону и, следовательно, дает возможность бороться с этим феноменом.
Новые инотропные препараты
1. Синтез катехоламинов (добутамин, дофамин)
Синтез катехоламинов обеспечивает быстрый инотропный эффект для снятия систолической дисфункции с гипотензией (дилатационная кардиомиопатия с проявлением кардиогенного шока).
Добутамин стимулирует β1-, β2- и α1-рецепторы. Он имеет мощный позитивный инотропный эффект и создает равновесие между давлением крови и частотой работы сердца. Его назначают внутривенно путем непрерывной инфузии (10-20 мкг/кг/мин; фото 1а, б). Его не рекомендуют назначать свыше восьми часов в связи с быстрым снижением функциональной деятельности β-рецепторов миокарда. Тем не менее, благоприятный эффект инфузионного назначения добутамина во времени может превысить несколько недель, с хорошим эффектом. Добутамин, если имеется застойная недостаточность сердца, протекающая одновременно с гипотензией, можно назначать инфузионно в сочетании с нитропруссиатом натрия.
| Фото 1а и 1б. Рентгенография грудной клетки (боковая проекция) у добермана, который страдает декомпенсированной дилатационной кардиомиопатией | |
 |
 |
| Фото 1а. Через три дня с момента проведения обычного лечения (фуросемид и беназиприл). Отек легких не разрешился положительным эффектом. | Фото 1б. Разрешение отека легких, путем внутривенного введения фуросемида и бутамида в течение 24 часов. |
Дофамин стимулирует β1-рецепторы и обладает дофаминэргическим эффектом. В высокой дозе он также стимулирует α1-рецепторы и провоцирует вазоконстрикцию. Он способен увеличить частоту работы сердца, если его назначают внутривенно в виде непрерывной инфузии из расчета 2–10 мкг/кг/мин.
2. Ингибиторы фосфодиестераз (амринон и милринон)
Эти вещества, относящиеся к семейству бипиридинов, повышают контрактильную способность миокарда путем ингибирования фосфодиестеразы III (PDE III), которая катаболизирует циклический аденозинмонофосфат (цAMФ). Увеличение внутриклеточной концентрации цAMФ сопровождается увеличением фосфорилирования контрактильных протеинов, и, следовательно, усиливает сократительную способность сердца. Бипиридины также обладают вазодилатирующим эффектом.
У человека такие препараты как милринон и амринон были тестированы с целью получения терапевтического воздействия на дилатационную кариомиопатию. Увеличение морбидности и летальности наблюдали в основном по причине вентрикулярной аритмии. Аналогичный феномен также отмечали у собак при назначении милринона, и это было связано с увеличением потребления энергии миокардом, стимулируемым этими позитивными инотропными препаратами. Осложнения в виде тромбоцитопении также наблюдали при назначении амринона. В настоящее время амринон и милринон назначают не иначе как внутривенно с целью стабилизации декомпенсации сердечной недостаточности. Амринон назначали постоянно инфузионно из расчета 10–100 мкг/кг в мин., тогда как милринон вводят из расчета 1–10 мкг/кг/мин. На данный момент не отмечено эффекта down-regulation β-рецепторов в сочетании с бипиридинами.
3. Пимобендан
Пимобендан это бензимидазол, который обладает позитивными инотропными свойствами. В настоящее время в Европе его применяют уже на протяжении двух лет для лечения застойной недостаточности сердца у собак, подверженных заболеваниям на уровне клапанов или дилатационной кардиомиопатии.
Его действия основаны на подавлении фосфодиестеразы (PDE) III и увеличении чувствительности кальция. PDE III является энзимом цитозоля, разрушающим цАМФ в миоцитах. Когда происходит его подавление, то концентрация цАМФ возрастает, что влечет за собой увеличение количества кальция необходимого для сократительной способности протеинов. Пимобендан являясь ингибитором PDE III, как и другие молекулы (например, милринон и амринон) обладает позитивными инотропными и вазодилатирующими свойствами. И наоборот он проявляет уникальную чувствительность к кальцию. Особенно он усиливает чувствительность сократительных протеинов к внутриклеточному кальцию и, особенно, при взаимоотношении тропонина с С-кальцием. Это может происходить без увеличения потребления энергии. Пимобендан ведет к полному снижению норепинефрина (NE), натрийуретических пептидов (ANP, BNP), эндотелина (ET1), некротизирующего фактора опухоли (TNF-α) и интерлейкинов (IL1b, IL16).
За это время было опубликовано два исследования в области ветеринарии. В первом исследовании авторы проводили оценку состояния у десяти доберманов и у десяти кокер-спаниелей, подверженных дилатационной кардиомиопатии. Каждая исследуемая группа животных была подразделена на две подгруппы по пять голов в каждой. Одни получали плацебо, или пимобендан (двойное слепое шифрование) с дополнительным классическим лечением (фуросемид, эналаприл, дигоксин). Было отмечено, что время выживаемости доберманов от 79 дней (плацебо) возросло до 280 дней у особей, получавших пимобендан. Никакого отличия не было констатировано у кокеров. Недостатком исследования является малое количество пациентов. В частности, в подгруппе доберманов, получавших плацебо преобладали особи с наличием атриальной фибрилляции, чем в подгруппе, получавшей пимобедан; при этом атриальная фибрилляция усугубляет прогноз.
Во втором исследовании сто пять собак были подвержены диагностике (81 случай с дилатационной каридомиопатией и 24 случая с поражением клапанов сердца) и сравнительной оценке по трем способам лечения: одна группа животных получала пимобендан, другая беназеприл, третья пимобендан + беназеприл. По истечению первых четырех недель лечения было отмечено, что животные, получавшие пимобендан и пимобендан + беназеприл, лучше реагировали на терапевтическое вмешательство в отличие от группы собак получавших один беназеприл. Кроме того, как высказывается C.W. Lombard (2000), выживаемость пациентов с дилатационной кардиопатией, получавших пимобендан оказалась более продолжительной. Другие канадские исследователи (M. O’Grady, L. Ruvio, S.G. Gordon, 2002) подтверждают чистоту эксперимента, проводимого с пимобенданом. Кроме того, они доказывают достоверность исследования:
- при проведении лечения в сравнении с плацебо (одиннадцать доберманов подверженных дилатационной кардиомиопатии) установлено, что пимобендан, вероятно, пролонгирует выживаемость и улучшает качество жизни пациентов в сравнении с классическим лечением (IECA, фуросемид);
- результаты лечения, проведенные без сравнения с группой животных, получающих плацебо (у некоторых из десяти доберманов отмечали атриальную фибрилляцию, в которую также были включены четыре собаки, относящиеся к другим породам) дают субъективное суждение об улучшении качества жизни пациентов: повышенная активность, хорошие аппетит и дыхание, прибавление в весе;
- пимобендан в сравнении с беназеприлом в девяти клинических случаях с недостаточностью сердца вследствие дисфункции клапанов дает улучшение качества жизни, но, к сожалению, не выживаемости;
- результаты лечения, проводимого на двадцати собаках с заболеванием желудочков сердца, которым назначали IECA и пимобендан без сравнения с контрольной группой, получавшей плацебо, имели субъективную оценку улучшения симптомов, иногда протекающих очень быстро с включением также очень больных пациентов.
По высказыванию M. O’Gray (2003), все эти исследования вероятно доказывают, что пимобедан обладает интересными свойствами в лечении сердечной недостаточности, так как при его назначении отмечают быструю регрессию симптоматики заболевания и возможно пролонгированную выживаемость (в частности у доберманов). Несомненно, что в этом исследовании есть положительные результаты, но это необходимо доказать, так как сделанные на этом заключения, еще не достаточно убедительны хотя бы потому, что было задействовано небольшое количество животных.
В настоящие исследования в области кардиологии все больше включают новые механизмы молекулярного взаимодействия, что позволяет идентифицировать новых «актеров». Оценка специфичности лекарственных препаратов может быть оценена, и в основном при их ассоциации, что позволяет усилить благоприятный эффект терапевтического воздействия. Открытие таких главных «актеров», как эндотелин, а также переоценка отрицательной роли альдостерона и цитокинов, вызывающих воспаление, позволит в недалеком будущем увидеть появление новых способов лечения, направленных на эффективность блокирования этих механизмов.
Основные положения
– Фуросемид предпочтительнее использовать в интенсивной дозе при отеке легких и ограниченных до минимума в случае обнаружения симптомов застойной сердечной недостаточности, особенно в ассоциации со спиринолактоном, что дает возможность блокировать крайне вредное действие альдостерона.
– IECA играют благоприятную роль при умеренной дилатационной кардиомиопатии, а также в случае недостаточности митрального клапана. IECA не пролонгируют асимптоматическую фазу недостаточности митрального клапана.
– Торможение реорганизации сердца требует применения нескольких лекарственных препаратов.
– Дигоксин — это вспомогательное терапевтическое средство, в основном при систолической дисфункции и развитии тахиаритмии.
– Большая часть исследований, вероятно, указывает на очень многие интересные свойства пимобендана при недостаточности сердца с быстрым улучшением симптоматики и возможным пролонгированием времени выживаемости, в частности у доберманов.
СВМ 5/2005