Перед обсуждением причин гипогликемии стоит разобраться, что же такое гипогликемия. Исходя из названия этого состояния, гипогликемия — это пониженный уровень глюкозы крови. На этом этапе оценки термина возникает немало вопросов, ведь пониженный — это ниже нормы, а нормы сильно отличаются в зависимости от способа определения УГК. В разных статьях мы можем увидеть разные упоминания о верности интерпретации термина «гипогликемия». Например, во многих источниках указано, что у клинически нормальной собаки концентрация глюкозы поддерживается в узком диапазоне от 3,3 до 6,2 ммоль/л, и гипогликемия у собак определяется уровнем глюкозы в крови ≤3,3 ммоль/л; такая же нижняя граница нормы часто упоминается и для кошек [2; 3; 5; 7].
При этом в лаборатории, с которой сотрудничает автор статьи, референсный УГК составляет от 3,5 до 6 ммоль/л у собак и от 4 до 7 ммоль/л у кошек (при определении УГК в плазме, полученной из образцов крови, взятых в пробирки с фторидом натрия). Референсные интервалы для УГК, измеренной с помощью двух разных ветеринарных глюкометров, которыми также пользуется автор статьи, составляют от 6,1 до 11,38 ммоль/л и от 6,6 до 9,9 ммоль/л для собак, от 5,5 до 10,27 ммоль/л и от 6,2 до 9,5 ммоль/л у кошек. Таким образом, в каждом отдельном случае измерения УГК разными способами гипогликемия может интерпретироваться как цифра, которая меньше нижнего референсного значения.
Важно понимать, что биохимическая и клинически значимая гипогликемия — это разные понятия. Нередко мы видим, что разные пациенты переносят одинаково низкие уровни глюкозы совершенно по-разному. Кроме того, некоторые пациенты могут вовсе не демонстрировать никаких признаков гипогликемии, что особенно страшно при инсулинотерапии сахарного диабета, так как в этом случае есть риск хронической гипогликемии на фоне передозировки препаратом инсулина. Степень клинической выраженности гипогликемии нередко зависит не только от её тяжести, но и от скорости её развития. Например, выброс инсулина инсулиномой часто приводит к резкому падению УГК, что часто сопровождается яркими клиническими симптомами. Инсулиномы отвечают на многие стимулы, которые способствуют секреции инсулина и у здоровых животных, но секреторный ответ часто преувеличен, что приводит к тяжёлой гипогликемии. Например, клинические признаки гипогликемии могут возникнуть после употребления пищи, которая легко усваивается и быстро всасывается, или после быстрого внутривенного введения глюкозы [3].
В то же время планомерное снижение УГК на фоне передозировки инсулином до таких же низких уровней может не сопровождаться значимыми проявлениями. Это отличие важно помнить в том числе при составлении плана терапевтического лечения пациента с инсулиномой, так как основная его цель — добиться клинического благополучия, а не биохимической нормогликемии.
Клинически значимая гипогликемия — состояние, которое не сопровождается специфическими симптомами. Гипогликемия является частой причиной как для обращения пациента к врачу-неврологу, так и для поступления пациента в ОРИТ в тяжёлом состоянии. Но гипогликемия — это всего лишь симптом огромного количества совершенно разнообразных патологий. В этой статье мы проведём обзор причин этого патологического состояния без рассмотрения нюансов других клинических признаков болезней, являющихся источником гипогликемии, а также их диагностики и лечения.
Поскольку гипогликемия не сопровождается однозначными симптомами, характерными только для неё, любому неврологическому пациенту и пациенту в тяжёлом состоянии необходимо проводить гликометрию (обычно на стартовом этапе диагностики с этой целью используется портативный глюкометр). С пренебрежением этой манипуляцией связаны последующие сложности диагностики.
Возможны следующие клинические проявления гипогликемии (перечислены по частоте встречаемости): судороги, общая слабость, коллапс, атаксия, мышечные подёргивания, слабость тазовых конечностей, депрессия, вялость, необычное поведение, полифагия, полиурия и полидипсия, увеличение веса тела, диарея, обморок, нервозность, наклон головы, анорексия, недержание мочи, слепота, одышка. Неврологические признаки обычно очевидны тогда, когда УГК менее 2,5 ммоль/л [8]. Стоит отметить, что такие проявления гипогликемии, как повышение аппетита и умеренное увеличение веса, вообще могут быть не восприняты владельцами собак как признаки недомогания, поэтому и не будет поступать жалоб на эти изменения.
 |
| Илл. 1. Случайно выявленное при проведении УЗИ брюшной полости образование левой доли паренхимы поджелудочной железы |
 |
| Илл. 2. Образование левой доли паренхимы поджелудочной железы с илл. 1 после резекции. Гистологическое исследование, а также выявление гиперинсулинемии на фоне гипогликемии позволило поставить диагноз «инсулинома» |
Клинические симптомы являются результатом стимуляции симпатико-адреналовой нервной системы под действием нейрогликопении и гипогликемии. Острое понижение ГК в первую очередь индуцирует клинические симптомы нарушений в ЦНС, а дисфункция других систем и органов проявляется позднее [3]. Симптомы нейрогликопении включают судороги; слабость; коллапс; атаксию; реже — вялость, слепоту, беспорядочное поведение и кому. Признаки усиленной секреции катехоламинов включают беспокойство, нервозность, голод и мышечные подёргивания. В зависимости от причины симптомы гипогликемии могут быть постоянными или периодическими. Отличительный клинический признак гипогликемии (судороги) обычно возникает периодически, независимо от причины. После гипогликемических судорог собаки и кошки обычно восстанавливаются за несколько минут в результате активации механизмов контррегуляции (секреции глюкагона и катехоламинов), которые блокируют действие инсулина, стимулируют секрецию глюкозы в печени и способствуют повышению концентрации глюкозы в крови [7]. Гипогликемия служит мощным стимулом для высвобождения контррегуляторных гормонов, поэтому животные редко погибают от эпизодов гипогликемии.
Связь клинических симптомов с выявленной гипогликемией может быть проведена с помощью так называемой триады Уиппла, суть которой заключается в выявлении следующей последовательности:
— симптомы возникают после голодания или физической нагрузки;
— УГК во время симптомов менее 2,8 ммоль/л;
— симптомы исчезают после введения глюкозы.
Стоит отметить, что в клинической практике мы гораздо чаще сталкиваемся с гипогликемией у собак, чем у кошек (речь идёт о спонтанной, не ятрогенной гипогликемии), поэтому и дифференциальная диагностика причин этого состояния проводится гораздо чаще у этого вида животных.
Первоначально следует оценить верность интерпретации гипогликемии. В ветеринарной практике для оценки УГК классически используются медицинские глюкометры. В связи с отличием размеров эритроцитов собак, кошек и человека, а также в связи с разной калибровкой аппаратов медицинские глюкометры имеют свойство занижать УГК при его оценке у собак и кошек. В подавляющем большинстве случаев эта погрешность очень невелика, и ею можно пренебречь; по разным данным, занижение УГК может составлять 15 % по отношению к истинному значению [1] или быть на 1,1 [6] и 1,2 [9] ммоль/л меньше его. Но в некоторых случаях умеренное занижение УГК по причине использования медицинского глюкометра может быть воспринято как гипогликемия. В таких ситуациях диагностический путь будет неверен. Поэтому при неочевидности гипогликемии (например, при отсутствии триады Уиппла) перед началом проведения дифференциальной диагностики гипогликемии следует в ней убедиться, измерив УГК в лаборатории (например, в образце крови, взятом в пробирку с фторидом натрия).
Недооценка УГК может быть более заметной, если у собаки гематокрит >55 %, что нередко встречается у некоторых борзых и обезвоженных собак [5].
Другой важной причиной ложной гипогликемии является возникновение псевдогипогликемии в результате неправильного обращения с образцами крови. Использование пробирок с фторидом натрия предотвращает постоянное потребление глюкозы путём гликолиза эритроцитами и лейкоцитами. Утилизация глюкозы после взятия пробы может быть особенно выражена, если у пациента есть полицитемия или лейкоцитоз. Если цельная кровь не переносится в пробирку с фторидом натрия, следует избегать длительного хранения образца крови перед разделением его на плазму или сыворотку, так как это приведёт к снижению концентрации глюкозы со скоростью приблизительно 0,4 ммоль/л в час [5]. Образцы крови до момента проведения исследования следует хранить охлаждёнными.
При составлении списка дифференциальных диагнозов очень важны такие данные анамнеза, как: возраст (например, инсулинома и опухоли не β-клеток, провоцирующие гипогликемию, гораздо более вероятны у собак старшего/пожилого возраста), доступ к токсинам (например, к жевательной резинке, содержащей ксилит), лекарственный анамнез (например, суспензированные препараты урсодеоксихолиевой кислоты содержат ксилит), оценка общего состояния пациента (очевидно, что пациент в кризе Аддисона или в состоянии сепсиса будет настолько плохо себя чувствовать, что связанные с гипогликемией изменения будут малозначимы на фоне симптомов других нарушений).
Гипогликемия разной степени выраженности характерна для разного списка патологий. Обычно гипогликемии самой тяжёлой степени (УГК менее 2,2 ммоль/л) связаны с сепсисом, опухолями островковых β-клеток или внепанкреатической ткани, гипогликемией новорождённых или маленьких котят и щенков (особенно миниатюрных пород). Гипогликемии лёгкой степени более характерны как признак гипоадренокортицизма или печёночной недостаточности.
Есть четыре основных механизма, по которым может возникнуть гипогликемия:
— недостаточное поступление глюкозы и других субстратов, необходимых для глюконеогенеза в печени, с кормом (например, анорексия у новорожденных или собак карликовых пород) [7];
— чрезмерное усвоение глюкозы нормальными клетками (в частности, в периоды повышенной выработки инсулина, например, при β-клеточной опухоли или потреблении ксилита) или опухолевыми клетками [7];
— нарушение глюконеогенеза и гликогенолиза в печени (например, при портальном шунте, циррозе печени) [7];
— дефицит контррегуляторных инсулину гормонов, таких как кортизол, при эндокринных патологиях (например, при гипоадренокортицизме; при недостаточности гормона роста — редкой причины гипогликемии, обычно свойственной для молодых немецких овчарок; при недостаточном синтезе глюкагона, описанном и редко встречающемся у людей) [3].
 |
| Илл. 3. Внешний вид собаки, страдающей тяжёлой гипогликемией по причине множественных инсулином поджелудочной железы и паренхимы печени. Обратите внимание на нормальный внешний вид пациента |
 |
| Илл. 4. Множественные нейроэндокринные новообразования паренхимы печени собаки с илл. 3 |
При некоторых патологических процессах, вызывающих гипогликемию, происхождение гипогликемии является многофакторным (например, при сепсисе) [5]. Полагают, что она развивается из-за усиленного использования глюкозы тканями в сочетании с её сниженным образованием. Для объяснения усиленного использования глюкозы предложены такие механизмы, как вызванная сепсисом выработка инсулиноподобных веществ, усиление секреции инсулина β-клетками под действием интерлейкина-1 и усиленное использование глюкозы бактериями и нейтрофилами. Ткани, богатые макрофагами (например, печени, селезёнки и подвздошной кишки), ответственны за использование большей части глюкозы, а на скелетные мышцы приходится ещё 25 % её потребления. Снижение выработки глюкозы в печени может быть обусловлено нарушением окислительного метаболизма и усилением анаэробного гликолиза в этом органе, гипоксическим повреждением клеток печени или нарушением доставки субстрата в печень из-за сепсиса. Кроме того, эндотоксин может уменьшить гликогенолиз за счёт истощения запасов гликогена в печени и мышцах, а также нарушить глюконеогенез в печени.
Рассмотрим эти механизмы несколько подробнее.
Хотя длительное голодание теоретически может привести к гипогликемии, это редко является причиной значительной гипогликемии у взрослой собаки без сопутствующего заболевания, влияющего на гомеостаз глюкозы. Это контрастирует со взрослыми людьми, у которых, как сообщается, гипогликемия натощак является частым явлением [5]. Экзогенные (пищевые) источники глюкозы обеспечивают клеточный обмен на период 4–8 часов. После постпрандиального периода энергия для обменных процессов поступает из эндогенных источников, в первую очередь — из печени, которая продуцирует глюкозу путём гликогенолиза. При голодании резерв гликогена в печени у собак истощается в течение 2–3 дней, а у человека — всего за 24 часа. При увеличении постпрандиального периода резервы гликогена в печени истощаются, и продукция глюкозы в печени усиливается путём глюконеогенеза из предшественников: аминокислот (особенно аланина и глутамина), лактата и глицерина. В корковом веществе почек также есть ферменты, необходимые для биосинтеза и выделения глюкозы в кровяное русло, во время голодания из этого источника поступает всего около 5 % общего количества глюкозы [3].
Существенной проблемой в клинической практике многих врачей становится паранеопластическая гипогликемия. Пациенты, у которых есть опухоль β-клеток, синтезирующая инсулин, или опухоль других тканей, которая провоцирует гипогликемию по другим механизмам (чрезмерное использование глюкозы в опухолевой ткани; ослабление гликогенолиза и глюконеогенеза в печени в результате опухольиндуцированной деструкции печени или подавления нормальных контррегуляторных ответов инсулину; секреция инсулиноподобной молекулы ИФР-2, который снижает концентрацию глюкозы в крови путём повышения утилизации глюкозы нормальными клетками [3]), страдают обычно гипогликемией наиболее тяжёлой степени и, следовательно, имеют самые выраженные симптомы. Перед клиницистом может быть сложная дилемма: для восстановления УГК и улучшения состояния пациенту необходимо внутривенное введение препаратов глюкозы, но при этом болюсное введение раствора глюкозы может стать мощным стимулом для синтеза инсулиномой новых порций инсулина.
Основной орган, ответственный за циркуляцию ИФР-2 — это печень, но этот фактор производится повсеместно, в частности, в мезенхимальных клетках. Структурно молекула ИФР-2 гомологична проинсулину и может связываться с рецепторами инсулина. ИФР-2 имеет прямое инсулиноподобное действие, которое приводит к гипогликемии. Кроме того, ИФР-2 может подавить синтез глюкагона и секрецию гормона роста.
Опухоли β-клеток, синтезирующие инсулин, в клинической практике встречаются относительно чаще, чем не β-клеточные образования, провоцирующие гипогликемию.
Ниже перечислена гистологическая классификация опухолей не β-клеток, ассоциированных с гипогликемией: гепатоцеллюлярная карцинома; гепатома; лейомиосаркома; лейомиома; гемангиосаркома; аденокарцинома: молочной железы, лёгких, желудка, тонкой кишки, селезёнки, слюнной железы, почек; плазмацитома; метастазы меланомы; острый лимфобластный лейкоз [3].
Частые патологии, способные спровоцировать гипогликемию у собак — это заболевания печени, которые можно грубо разделить на две группы: врождённые и приобретённые.
Врождённые пороки развития портальных сосудов — самая распространённая причина гипогликемии при болезнях печени. Гипогликемия развивается, несмотря на соответствующее снижение концентрации инсулина в крови, из-за малых запасов гликогена и недостаточной функции клеток печени для поддержания глюконеогенеза [3].
Болезни накопления гликогена — редкие аутосомно-рецессивные нарушения обмена гликогена, развивающиеся в результате врождённой абсолютной или относительной недостаточности одного из ферментов, необходимых для превращения гликогена в глюкозу. У собак описано четыре породоспецифичных типа этой патологии [3].
При приобретённых болезнях печени гипогликемия может развиться в результате прогрессирующей тяжёлой дисфункции печени, обычно в результате первичного или метастатического новообразования или хронического воспаления, ведущего к фиброзу, циррозу и образованию приобретённых сосудистых шунтов. Гипогликемия в таких ситуациях развивается из-за уменьшения функциональной ткани печени, недостаточной для запасания гликогена и осуществления глюконеогенеза в объёме, необходимом для поддержания нормальной концентрации глюкозы во время голодания [3].
Гипогликемия новорождённых и ювенильная гипогликемия развиваются в связи с тем, что организм новорождённого зависит от расщепления гликогена и осуществления глюконеогенеза для поддержания нормальной концентрации глюкозы при голодании, даже кратковременном. Ограниченные запасы гликогена в печени, малая мышечная масса, недостаток жировой ткани и сниженное использование свободных жирных кислот в качестве альтернативного источника энергии повышают риск развития гипогликемии у новорождённых в течение нескольких часов голодания. Гипогликемия часто встречается у собак карликовых и миниатюрных пород в возрасте менее 6 месяцев. В этом синдроме играет роль недостаточность аланина, как и у маленьких детей. У людей скорость высвобождения аланина из мышц определяет скорость глюконеогенеза при голодании [3].
Концентрация глюкозы в крови у собак и кошек с почечной недостаточностью обычно находится в пределах нормального диапазона. Хотя тяжёлое заболевание, вызванное почечной недостаточностью, может вызвать гипогликемию у человека, у собак и кошек это очень редкое явление. Предложенные механизмы развития гипогликемии при почечной недостаточности включают снижение глюконеогенеза в почках в сочетании с нарушенной выработкой глюкозы в печени из-за нарушения распада гликогена и глюконеогенеза, ограниченную доступность глюкогенных субстратов, недостаточные реакции контррегуляции, сниженное потребление калорий, замедление разрушения и/или выведения инсулина почками [3].
 |
| Илл. 5. Собака с метастазами карциномы молочной железы в грудную полость, страдающая от тяжёлой гипогликемии, сопровождающейся краткосрочными и регулярными обмороками. Обратите внимание на нормальный внешний вид пациента |
 |
| Илл. 6. Рентген-снимок грудной полости в латеро-латеральной проекции собаки с илл. 5. Заметны множественные рентген-контрастные округлые образования в грудной полости |
Итого, все вероятные патологические причины гипогликемии у собак и кошек перечислены далее [3; 4; 7]:
— β-клеточная опухоль (инсулинома)*
— Новообразование вне поджелудочной железы, в том числе:
- Печёночноклеточный рак, гепатома*
- Лейомиосаркома, лейомиома*
- Гемангиосаркома
- Рак (молочной железы, слюнной железы, лёгких)
- Лейкоз
- Плазмацитома
- Меланома
— Заболевание гепатобилиарной системы, в том числе*:
- Портосистемные шунты
- Хронический фиброз, цирроз
— Сепсис, в том числе*:
- Тяжёлый бабезиоз собак
- Септический перитонит
— Гипоадренокортицизм*
— Идиопатическая гипогликемия, в том числе*:
- Гипогликемия новорождённых
- Ювенильная гипогликемия (особенно у карликовых пород)
- Гипогликемия охотничьих собак (гипогликемия при
физической нагрузке)
— Новообразования экзокринной части поджелудочной железы
— Панкреатит
— Хроническая болезнь почек
— Недостаточность гипофиза
— Тяжёлая полицитемия
— Недостаточность ферментов печени, в том числе:
- Болезнь фон Гирке (болезнь накопления гликогена I типа)
- Болезнь Кори (болезнь накопления гликогена III типа)
— Длительное голодание
— Ятрогенные причины, в том числе*:
- Инсулинотерапия
- Терапия препаратами сульфанилмочевины
- Применение α-липоевой кислоты
— Воздействие токсических веществ, в том числе:
- Этиленгликоль
- Ксилит
- Метальдегид
- Метилксантины
- Саговая пальма
- Фосфид цинка и алюминия
- Симпатомиметики
- НПВС
- Грибы с аматоксинами
- Антигипергликемические препараты
- Сушёные лакомства из вяленого куриного мяса.
* Распространённая причина.
Таким образом, для выявления потенциальной причины гипогликемии у каждого конкретного пациента эффективно может быть только следование диагностическому алгоритму, который позволять постепенно исключать различные патологии: подробное изучение анамнеза, внимательная оценка состояния пациента, оценка результатов рутинных лабораторных тестов, проведение специфических тестов после того, как список диагнозов сужен.
Литература
- Cohn LA, McCaw DL, Tate DJ, Johnson JC. Assessment of five portable blood glucose meters, a point-of-care analyzer, and color test strips for measuring blood glucose concentration in dogs // J Am Vet Med Assoc. 2000, 216. — Р. 198–202.
- Ettinger S.J., Feldman E. C., Côté E. Textbook of veterinary internal medicine: diseases of the dog and the cat / Eighth edition. — St. Louis, Missouri: Elsevier, 2017. — 2182 р.
- Feldman E.C., Nelson R. W., Reusch C. and Scott-Moncrieff J. C. Canine and Feline Endocrinology, 4th Edition. — Imprint: Saunders, 2015. — 800 р.
- https://todaysveterinarypractice.com/top-10-toxicologic-causes-of-hypoglycemia-in-dogs/
- Idowu O., Heading k. Hypoglycemia in dogs: Causes, management, and diagnosis // Can Vet J. — 2018, 59 (6). — Р. 642–649.
- Kang MH, Kim DH, Jeong IS, Choi GG, Park HM. Evaluation of four portable blood glucose meters in diabetic and non-diabetic dogs and cats // Vet Q. 2016, 36. — Р. 2–9.
- Nelson R. W., Couto C. G. Small animal internal medicine. Fifth edition. — Elsevier Inc., 2014. — 1473 р.
- Olby N. J Platt S. R BSAVA manual of canine and feline neurology. Third edition. — British Small Animal Veterinary Association, 2004. — 432 р.
- Wess G, Reusch G. Evaluation of five portable blood glucose meters for use in dogs // J Am Vet Med Assoc. — 2000, 216. — Р. 203–209.
СВМ № 2/2022
Вам также могут быть интересны статьи:
Ремиссия сахарного диабета и эффект Сомоджи
Периферическая полинейропатия и инсулинома у немецкой овчарки. Клинический случай
Атипичное проявление гипоадренокортицизма у собаки. Клинический случай