Соболева А.В., ветеринарный врач-терапевт, ветеринарная клиника «Клаус», Самара
Список сокращений: АКТГ — адренокортикотропный гормон; АЛТ — аланинаминотрансфераза; ГАК — гиперадренокортицизм; МДП — малая дексаметазоновая проба; ОАК — общий анализ крови; ОАМ — общий анализ мочи; СД — сахарный диабет; УГК — уровень глюкозы крови; УЗИ — ультразвуковое исследование; ЩФ — щелочная фосфатаза.
Введение
Сахарный диабет собак — частая эндокринопатия, которая развивается вследствие абсолютной или относительной недостаточности инсулина. Если заимствовать классификацию заболевания из гуманной медицины, то, в зависимости от механизма и характера патологических изменений, выделяют два типа заболевания. При СД первого типа происходит утрата функции бета-клеток поджелудочной железы в результате аутоиммунного процесса, вследствие чего снижается или прекращается секреция инсулина (именно этот тип СД чаще всего встречается у собак). При СД второго типа первоначально присутствует резистентность тканей к эндогенному инсулину. Также у собак можно выделить преходящий (транзиторный, вторичный) СД, который будет развиваться на фоне других заболеваний, метаболических расстройств и при применении лекарственных средств, подавляющих секрецию инсулина или препятствующих его активности.
СД чаще выявляется у собак среднего и пожилого возраста. Клинические проявления заболевания будут коррелировать с длительностью его течения, наличием сопутствующих патологий, а также наличием и степенью тяжести диабетического кетоза или кетоацидоза (осложнений СД) [3].
При физикальном осмотре собаки с диабетом можно выявить избыточную массу тела, но нередко к моменту обращения к ветеринарному врачу собака уже худеет или даже страдает кахексией по причине заболевания. К частым (даже обязательным) симптомам неосложнённого СД, кроме снижения веса, можно отнести полиурию, полидипсию и полифагию. Нередко отмечают снижение качества шёрстного покрова, гепатомегалию и диабетическую катаракту [2].
Наиболее характерные для СД изменения в результатах лабораторных исследований рассмотрены в таблице 1.
Таблица 1. Основные лабораторные изменения, характерные для СД [3]
| Лабораторный тест | Характерные изменения |
| ОАК | Лейкоцитоз (при сопутствующих инфекциях) |
| Биохимический анализ сыворотки крови | Гипергликемия; Повышение концентрации АЛТ, ЩФ, холестерина и триглицеридов |
| ОАМ | Гликозурия; кетонурия; бактериурия (при сопутствующих инфекциях) |
Долгосрочное лечение сахарного диабета у собак в первую очередь подразумевает устранение его клинических проявлений и улучшение качества жизни пациента, а также предотвращение возможных осложнений терапии, например, гипогликемии. Комплексный подход к лечению, помимо применения инсулинотерапии, включает использование диеты, контроль веса и оптимальный уровень физических нагрузок, а также своевременное выявление и лечение сопутствующих заболеваний [5].
Для инсулинотерапии у собак чаще используются инсулины средней продолжительности действия: НПХ, ленте — в начальной дозе 0,25–0,5 ЕД/кг на инъекцию при двукратном применении в течение суток. Как правило, большинство собак с диабетом (без кетоацидоза) могут быть успешно стабилизированы в пределах дозы 1 ЕД/кг на инъекцию. Тем не менее будут пациенты, не отвечающие на инсулинотерапию в достаточной мере и при дозах свыше 1,5–2 ЕД/кг на инъекцию и показывающие устойчивые клинические признаки СД или их рецидивы [4]. Говоря о терапии таких пациентов, важно учитывать большое количество разных факторов, способных препятствовать их стабилизации (таблица 2).
Таблица 2. Возможные причины низкой эффективности инсулинотерапии у собак с сахарным диабетом [3, 4, 2]
| Возможные причины | Рекомендации по устранению |
| Нарушение техники инъекций инсулина, его неправильное хранение | Оптимально хранить инсулин в холодильнике, при стабильном температурном режиме, избегая его замораживания.
Холодный инсулин может усваиваться хуже, и перед применением дозу лучше согреть в руках. Для мелких собак с диабетом предпочтительно использование шприцов объёмом 0,3 или 0,5 мл. Имеет смысл проверить правильность выполнения инъекций инсулина, пригласив владельца на повторную консультацию. |
| Недостаточная доза инсулина, его неадекватная абсорбция и/или продолжительность действия | Осмотр мест введения инъекций может выявить уплотнение или воспаление подкожных тканей, препятствующее всасыванию инсулина.
Проведение серийных измерений глюкозы и построение гликемической кривой поможет оценить продолжительность действия дозы инсулина и отклик на неё. При применении инсулина один раз в сутки может быть сложно добиться стабильных показаний глюкозометрии. |
| Феномен Сомоджи | Следует избегать передозировки инсулина, так как при ней возникает гипогликемия и срабатывают механизмы контррегуляции, что приводит к временной инсулинорезистентности. |
| Прогестерон | Своевременная овариоэктомия или применение антагонистов прогестерона, так как прогестерон является антагонистом инсулина и провоцирует секрецию гормона роста (также являющегося контринсулярным гормоном) в молочных железах. |
| Сопутствующие заболевания |
Выявление и контроль ожирения, инфекций, панкреатита, снижения функции почек и печени, ГАК, гипотиреоза, феохромоцитомы, глюкагономы, неэндокринных опухолей. |
Клинический случай сложного контроля сахарного диабета у собаки с проявлением инсулинрезистентности
Пациент — вест-хайленд-уайт-терьер, кастрированная сука в возрасте 10 лет.
Причины для обращения: полиурия, полидипсия, полифагия, алопеции, снижение активности, эпизоды гематурии.
Анамнез. Проблемы с кожей и шёрстным покровом начались примерно полгода назад. Полиурия, полидипсия и полифагия появились около двух месяцев до обращения, тогда же снизилась и активность собаки. Последние три дня владельцы отмечали гематурию и увеличение частоты мочеиспускания. Ранее при подобных эпизодах собака уже получала антибиотикотерапию. В сторонней клинике были выявлены: гипергликемия, гликозурия, кетонурия, повышение концентрации ЩФ в сыворотке крови, гепатомегалия и признаки двустороннего нефрита при проведении УЗИ. Собаке была назначена инсулинотерапия и диета (промышленный влажный и сухой рацион для собак с сахарным диабетом). На момент приёма в нашей клинике около месяца она получала «Канинсулин» в дозе 2 ЕД/кг/сутки за 2 приёма, то есть по 1 ЕД/кг 2 раза в сутки. Владелица не отмечала значимого снижения клинических признаков и УГК (проводилась гликометрия в домашних условиях) при постепенном повышении дозы инсулина. Погрешностей в хранении и введении инсулина при опросе выявлено не было.
Данные физикального обследования
— избыточная масса тела (6 из 9 баллов по шкале WSAVA Body Condition Score, Dog);
— дерматологические симптомы: симметричный гипотрихоз (локализуется на дорсальной поверхности спины, на боковых участках грудной клетки и живота), эндокринная алопеция (без зуда и признаков воспаления, локализуется на вентральной поверхности груди), нарушение отрастания шерсти после бритья для проведения УЗИ, комедоны (локализуются на дорсальной поверхности спины), жирная себорея, кожа в области живота сухая и тонкая (такие симптомы не характерны для сахарного диабета у собак, но при этом нередки при других эндокринопатиях — гипотиреозе и ГАК);
— живот увеличен в объёме, «отвисший» (увеличение объёма живота может быть следствием выявленной гепатомегалии, избыточного веса и перераспределения жировых отложений, а также ослабления мышечной стенки брюшной полости);
— двусторонняя катаракта (частая находка у собак-диабетиков).
Выявленные симптомы и данные физикального осмотра характерны для СД, но следует отметить, что подобные находки могут встречаться и при синдроме Кушинга. Наиболее «яркими» плюсами за ГАК стали изменение формы живота и дерматологические симптомы.
Проведённая нами диагностика
Больные СД более подвержены бактериальным инфекциям, которые, в свою очередь, способны приводить к инсулинрезистентности. Гематурия и повышение частоты мочеиспускания — характерные симптомы для заболевания нижних отделов мочевыводящих путей, в том числе бактериального характера. По этой причине мы дополнили диагностику ОАМ (моча взята методом цистоцентеза) и выявили гликозурию, бактериурию, гематурию.
Ранее собака уже получала антибиотики по причине урологического заболевания, и для исключения заражения резистентными штаммами было проведено бактериологическое исследование мочи. В результате бактериологического исследования мочи выявлен рост Escherichia coli 107 КОЕ/мл. E. Coli — частая причина бактериального цистита. Мы рассчитывали, что на фоне или после проведения антибиотикотерапии возможно улучшение гликемического контроля.
 |
Илл. 1. Датчик системы непрерывного мониторинга глюкозы на собаке с диабетом. Также на иллюстрации можно отметить некоторые дерматологические симптомы: комедоны и себорею |
Коррекция терапии у собаки с диабетом
Для лучшего контроля сахарного диабета у собаки нами была установлена система постоянного мониторинга глюкозы (см. илл. 1). В связи с выявлением бактериальной инфекции мочевыделительной системы был назначен антибиотик до результата посева. Поскольку ранее у животного было несколько курсов амоксицилина с клавулановой кислотой, нами был выбран марбофлоксацин в дозе 3 мг/кг 1 раз в сутки предположительным курсом 4 недели с промежуточными контрольными исследованиями мочи каждые 2 недели. Штамм E. Coli в посеве был чувствителен к фторхинолонам, и коррекция выбранного препарата по его итогам не проводилась.
Повторное обращение было запланировано через две недели. За это время у нас была возможность более точно отследить суточные колебания глюкозы, исключить эффект Сомоджи и оценить влияние антибиотикотерапии на состояние собаки и гликемический контроль. Доза инсулина была оставлена без изменений до оценки результатов гликемического контроля.
 |
| Илл. 2, 3. Данные суточного мониторирования глюкозы за 2 дня в течение первых 2 недель наблюдения после первичного приёма (дни выбраны случайно). Ось У — уровень глюкозы в межклеточной жидкости (ммоль/л), ось Х — время (час). Инсулин вводился двукратно в сутки: в 6.30 и в 18.30. Кормление осуществлялось в течение 30 минут после каждого введения инсулина дважды в сутки. Полученные результаты исключают эффект Сомоджи и демонстрируют плохой контроль диабета у собаки: показатели глюкозы остаются высокими на протяжении суток |
 |
Повторное обращение спустя две недели
Анамнез: полиурия, полидипсия и умеренная полифагия сохраняются, гематурии нет, частота мочеиспускания в норме. По результатам измерения глюкозы с использованием системы непрерывного мониторинга показатели колеблются в течение суток от 15,7 до 27,8 ммоль/л (см. илл. 2, 3).
Таким образом, на фоне проведения антибиотикотерапии состояние собаки с диабетом улучшилось незначительно. Коррекция бактериальной инфекции в монорежиме не повлияла на эффективность используемой дозировки инсулина. Система постоянного мониторинга глюкозы позволила исключить феномен Сомоджи и выявить слабый отклик на вводимые дозы инсулина. Учитывая симптомы, а также данные лабораторных тестов, мы заподозрили вероятность ГАК. Стоит отметить, что ГАК — относительно частая причина инсулинрезистентности у собак с сахарным диабетом. К сожалению, симптомы этих двух заболеваний схожи, поэтому не всегда «настороженность» в отношении вероятности синдрома Кушинга у диабетика появляется быстро. При первичном обследовании не были исключены все факторы, способные привести к снижению отклика на инсулин. Также проводимая ранее диагностика не была направлена на получение информации о вероятности других эндокринных заболеваний. Например, на первичном УЗИ не проводилась оценка эндокринных органов брюшной полости: поджелудочной железы и надпочечников.
Проведённая нами диагностика при повторном обращении
Для контроля бактериурии и выявления возможной кетонурии проведён ОАМ, который продемонстрировал только глюкозурию.
Проведено повторное УЗИ, которое выявило: гепатомегалию, выраженную билатеральную гиперплазию надпочечников. В краниальном полюсе правого надпочечника обнаружено округлое гипоэхогенное образование с нечётким ровным контуром до 9 мм в диаметре, без признаков инвазии в окружающие ткани и сосуды.
МДП — «золотой стандарт» при проведении дифференциальной диагностики ГАК. Конечно, следует учитывать, что у собак с плохо компенсированным диабетом любые тесты для проверки функции гипофизарноадреналовой системы могут быть ложноположительными, и при этом важную роль при интерпретации полученных результатов играет клиническая картина.
Результаты МДП: концентрация кортизола в первой пробе крови (базальный уровень кортизола) — 212 нмоль/л, во второй — 124,2 нмоль/л, в третьей — 179,4 нмоль/л.
Использованный протокол проведения МДП
1) отбор крови для определения базального уровня кортизола;
2) введение дексаметазона в дозе 0,01 мг/кг;
3) отбор крови через 4 часа и через 8 часов после введения дексаметазона для определения уровня кортизола после подавления дексаметазоном.
Таким образом, с помощью комплексной диагностики у пациента был выявлен синдром Кушинга, а результаты МДП стали лабораторным подтверждением заболевания. Плохой контроль сахарного диабета у собак с ГАК связан с контррегуляторным действием кортизола относительно инсулина. При проведении специфических тестов для выявления ГАК: стимуляционного с АКТГ или супрессирующего с дексаметазоном — важно учитывать возможность ложноположительных результатов данных исследований у пациентов с плохой компенсацией сахарного диабета. Это связано с повышенной активацией гипофизарно-надпочечниковой системы вследствие хронического стрессового влияния СД на организм [3]. Поэтому необходимо проводить комплексную оценку состояния пациента, включающую тщательное изучение анамнеза, физикальных данных и лабораторных исследований (которые в данном случае характерны для ГАК), а также визуальную диагностику надпочечников (и, при необходимости, гипофиза) для выявления в них патологических изменений.
В данном случае владелица пациента отказалась от дальнейшей диагностики, направленной на уточнение природы синдрома Кушинга: надпочечниковой или гипофизарной. Собаке был назначен трилостан в начальной дозе 1,2 мг/кг/сутки за один приём. При терапии синдрома Кушинга снижение потребности в инсулине у пациента может нарастать стремительно [3], поэтому доза инсулина была снижена на 25%.
 |
| Илл. 4. Данные системы непрерывного мониторинга глюкозы у собаки с диабетом через 4 недели лечения трилостаном. Ось У — уровень глюкозы в межклеточной жидкости (ммоль/л), ось Х — время (час). Инсулин вводился двукратно в сутки: в 6.30 и в 18.30. Кормление осуществлялось в течение 30 минут после каждого введения инсулина дважды в сутки. График показывает постепенное снижение показателей глюкозы на более низких дозах инсулина, чем использовались первоначально |
Собака с диабетом: повторное обращение спустя 4 недели с начала приёма трилостана
Анамнез: состояние собаки с диабетом стабильное, проявления полиурии и полидипсии уменьшились, владелица отмечает повышение активности. По данным системы мониторинга, показатели глюкозы в межклеточной жидкости начали устойчиво снижаться на третьей неделе терапии трилостаном (см. илл. 4). После первичного снижения некоторое время доза не менялась.
Проведённая нами диагностика
Оценка эффективности дозы трилостана без использования стимуляции АКТГ методом взятия крови до момента применения трилостана: концентрация кортизола — 54 нмоль/л (отбор крови производился через сутки после предыдущей дозы); учитывая стабильное состояние собаки и коррекцию признаков ГАК, а также адекватный гликемический контроль при меньших дозах инсулина, результат измерения уровня кортизола удовлетворительный и не подразумевает повышения дозы трилостана.
 |
Илл. 5. Данные системы непрерывного мониторинга глюкозы у собаки с диабетом через 2 месяца лечения трилостаном. Ось У — уровень глюкозы в межклеточной жидкости (ммоль/л), ось Х — время (час). Инсулин вводился двукратно в сутки: в 6.30 и в 18.30. Кормление осуществлялось в течение 30 минут после каждого введения инсулина дважды в сутки. Параметры глюкозометрии близки к целевым значениям 5,6–14 ммоль/л [3], наблюдается постпрандиальное повышение глюкозы
Повторное обращение через 3 месяца приёма трилостана
Анамнез: состояние собаки стабильное, полиурия и полидипсия отсутствуют, аппетит в норме, активность значительно возросла относительно первичного приёма, состояние кожи и качество шерсти улучшились.
Проведённая нами диагностика
Оценка дозы трилостана без использования стимуляции АКТГ методом взятия крови до момента применения трилостана: концентрация кортизола — 64 нмоль/л; отбор крови производился через сутки после предыдущей дозы; учитывая стабильное состояние собаки с диабетом и устранение признаков ГАК, результат измерения уровня кортизола удовлетворительный и не подразумевает повышения дозы трилостана.
Данные системы непрерывного мониторинга глюкозы спустя 4 недели (см. илл. 4) и 2 месяца (см. илл. 5) лечения трилостаном показывают снижение показателей глюкозы и в итоге их стабилизацию до целевых при лечении СД диапазонов.
Доза «Канинсулина» на момент последнего обращения составляла 1,2 ЕД/кг/сутки за 2 приёма, т. е. по 0,6 ЕД/кг 2 раза в сутки. Доза инсулина постепенно была дополнительно снижена, поскольку появились эпизоды гипогликемии между инъекциями инсулина со снижением значений до 3 ммоль/л.
 |
Илл. 6. Собака спустя 5 месяцев комплексной терапии ГАК и сахарного диабета: шерсть отросла и стала более густой, себорея и количество комедонов значительно уменьшились; вес незначительно снизился, но его удаётся держать под контролем |
К моменту написания статьи собака получает трилостан в течение полугода. Состояние животного стабильно, полиурия и полидипсия отсутствуют, отросла шерсть, собака активна. По биохимическому исследованию сыворотки крови, электролиты (К, Са, Nа, Cl), показатели функции печени и почек — в пределах референсных значений. Последние 4 месяца измерения глюкозы крови проводятся с помощью портативного глюкометра. Выявление и лечение ГАК позволило улучшить контроль сахарного диабета у собаки и повысить качество жизни пациента, что и являлось целью нашей терапии (см. илл. 6). В дальнейшем предполагается измерение уровня кортизола в крови каждые 3–6 месяцев при условии стабильного состояния пациента на фоне лечения трилостаном.
Заключение
ГАК — одна из наиболее частых причин инсулинрезистентности у собак с диабетом. Трудно оценить, какая из патологий развивается первично, но диагностируется первично, как правило, диабет [4]. Симптомы заболеваний схожи, но достаточно специфичными лабораторными отклонениями при ГАК будет значительное повышение щелочной фосфатазы (более 500 МЕ/л) и низкая плотность мочи [3]. Проведение рутинного УЗИ далеко не всегда предполагает визуализацию надпочечников, но у эндокринологического пациента их обязательно нужно включать в протокол исследования. Комплексная оценка состояния животного, проведение необходимых первичных исследований и их правильная интерпретация помогут точнее определиться с дальнейшим планом диагностики и спрогнозировать возможные нюансы терапии. При оценке успешности контроля СД очень важным критерием, наряду с гликемическим контролем, будет состояние пациента и степень проявления клинических признаков заболевания.
Слишком частая глюкозометрия может приводить к завышенным ожиданиям и излишнему беспокойству со стороны владельца пациента. Тем не менее будут ситуации, при которых необходимо проведение серийных измерений глюкозы. В работе с «трудными» диабетиками (и не только) устройства постоянного мониторинга глюкозы могут стать «палочкой-выручалочкой» [1].
Успешная терапия СД предполагает адекватное сотрудничество врача и владельца пациента. Регулярное измерение глюкозы крови и ежедневные инъекции могут стать для владельца тяжёлой ношей. Чёткое понимание им клинической ситуации: степени тяжести состояния его животного, того, какие цели преследует терапия и каких осложнений можно ожидать, способствует более верному и своевременному выполнению всех необходимых процедур и более спокойному восприятию вероятности пожизненной терапии.
Литература
- Corradini S., Pilosio B., Dondi F., Linari G., Testa S., Brugnoli F., Gianella P., Pietra M. and Fracassi F. Accuracy of a Flash Glucose Monitoring System in Diabetic Dogs. // Journal of Veterinary Internal Medicine. — 2016, 30 (4). — Р. 983–988.
- Rand J. Clinical Endocrinology of Companion Animals, 2nd edition. — Wiley-Blackwell, 2013. — 538 p.
- Нельсон Р., Фельдман Э. Эндокринология и репродукция собак и кошек. — М: Софион, 2008. — 1256 с.
- Торранс Э.Д., Муни К.Т. Эндокринология мелких домашних животных. — М.: Аквариум, 2006. — 311 с.
- Флиман Л.M., Ренд Д. Помимо инсулиновой терапии: как достичь оптимального контроля диабета у собак. // WALTHAM Focus. — 2005, том 15, №3. — С. 12–19.
СВМ № 6/2019