Ключевые слова: биомаркер, собаки, эндокардиоз митрального клапана, N-терминальный прогормон мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), системная артериальная гипертензия.
Теоретическое обоснование исследования
Эндокардиоз митрального клапана (ЭМК) — наиболее распространённая патология сердца у собак, характеризующаяся сердечным шумом [1] и представляющая 70% заболеваний сердца. Прогрессирующие дегенеративные изменения клапанов связаны с возрастом и приводят к регургитации, в результате чего обратный поток крови через клапан создаёт шум во время сокращения сердца. Недостаточность клапана развивается, когда кончики створок клапана становятся утолщёнными, как узелки, из-за миксоматозной дегенерации.
Пролапс митрального клапана может развиться вместе с дегенеративными изменениями митрального клапана, при этом створки митрального клапана аномально утолщены и смещаются в полость левого предсердия во время систолы, что может стать причиной недостаточности клапана [2]. Эндокардиоз митрального клапана в основном встречается у мелких собак, а у кавалер-кинг-чарльз-спаниелей он развивается раньше, чем у собак других пород [3]. Предсердия и желудочки увеличиваются, чтобы компенсировать митральную регургитацию, а давление в левом предсердии растёт.
Эндокардиоз митрального клапана имеет стадии A, B, C и D в соответствии с рекомендациями Американского колледжа ветеринарной интернальной медицины (ACVIM) [4]. Артериальное давление создаётся за счёт сокращения сердца и сопротивления кровеносных сосудов. У собак диагноз «системная артериальная гипертензия» соответствует систолическому или диастолическому давлению выше 160 мм рт. ст. или 95 мм рт. ст. соответственно [5].
В условиях клиники, чтобы предсказать или диагностировать заболевание сердца, можно применять сердечные биомаркеры с высокой чувствительностью и специфичностью. В клинической практике тропонины I и Т используются как предикторы заболевания сердца, а концентрация N-терминального прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) считается наиболее надёжным предиктором заболевания сердца [6; 7]. У людей BNP и NT-proBNP являются надёжными биомаркерами для диагностики заболеваний сердца или сердечной недостаточности и используются для экстренной диагностики острой сердечной недостаточности или одышки и сердечно-сосудистых последствий гипертензии [11]. Недавнее исследование показало, что более поздние стадии эндокардиоза митрального клапана у собак сопровождаются более высокими концентрациями NT-proBNP. Концентрация NT-proBNP (средняя (мин-макс)) составила 543 (16–1558) пмоль/л у 10 здоровых собак, 677 (24–1344) пмоль/л у 10 собак со стадией В1 ЭМК, 1553 (531–3010) пмоль/л у 10 собак со стадией В2 ЭМК и 1963 (424–4086) пмоль/л у 8 собак со стадией С ЭМК, которые получали медикаментозное лечение и были в стабильном состоянии [12]. Предыдущие исследования у людей и кошек показали, что концентрации NT-proBNP повышаются при гипертензии [11; 13] и могут быть эффективно использованы для прогнозирования лечения гипертензии у кошек [13]. У людей гипертензия влияет на миокард и поднимает концентрацию NT-proBNP.
По нашим данным, не было исследований по сравнению концентраций NT-proBNP у собак с ЭМК стадии В с системной гипертензией и нормальным артериальным давлением и у собак без ЭМК. При системной гипертензии концентрация NT-proBNP предположительно поднимается из-за влияния гипертензии на миокард левого желудочка. Поэтому мы сравнили концентрации NT-proBNP в сыворотке крови у собак без ЭМК, у собак с ЭМК стадии В без гипертензии и у собак с ЭМК стадии В и гипертензией, чтобы оценить влияние системной гипертензии на концентрации NT-proBNP у собак с ЭМК стадии В.
Методы
Дизайн исследования и животные
С целью отбора животных был изучен анамнез собак с ЭМК стадии В и собак без ЭМК, которые прошли кардиологическое обследование между 2016 и 2021 годом. Были исключены собаки, у которых обнаружены нарушения сердечного ритма, лёгочная гипертензия, обструкция выносящего тракта левого желудочка, открытый артериальный проток или хроническая болезнь почек, так как эти патологии могут влиять на концентрацию NT-proBNP. Мы измерили артериальное давление и провели электрокардиографию, рентгенографию, эхокардиографию, общий анализ и биохимию крови и тесты NT-proBNP собакам, которые регулярно посещали клинику. Собаки, включённые в это исследование, не имели сопутствующих заболеваний (хронической болезни почек, гиперадренокортицизма, сахарного диабета, лёгочной гипертензии и нарушений сердечного ритма), которые влияют на кровяное давление. Мы разделили собак на группы без ЭМК, с ЭМК стадии В с системной гипертензией и без неё на основании их анамнеза, физикального осмотра, ОАК, биохимического анализа крови, показателей артериального давления, рентгенограмм грудной клетки, ультразвукового исследования органов брюшной полости, электрокардиограмм и эхокардиографического исследования. Несмотря на то что гиперадренокортицизм не исключали методом дексаметазоновой пробы или стимуляцией АКТГ, не наблюдалось симптомов или признаков в рутинных лабораторных тестах, характерных для гиперадренокортицизма, таких как полиурия, полидипсия, раздутый живот или повышение щелочной фосфатазы, и не наблюдалось стрессового паттерна в ОАК. Мы исключили лёгочную гипертензию по клиническим симптомам и результатам эхокардиографического исследования (эхокардиографические признаки лёгочной гипертензии: высокая скорость трикуспидальной регургитации, уплощение межжелудочковой перегородки, неполное наполнение или уменьшенный размер левого желудочка, расширение лёгочной артерии, расширение каудальной полой вены). Нарушения сердечного ритма были исключены по результатам электрокардиографии.
Мы получили информированное согласие от владельцев собак перед началом диагностики. Это ретроспективное исследование было оценено и подтверждено Институциональной комиссией по охране и использованию животных (KW-181210–1).
Классификация стадии В эндокардиоза митрального клапана
В соответствии с рекомендациями ACVIM эндокардиоз митрального клапана делится на стадии A, B (B1, B2), C и D [4]. В этом исследовании у собак мы провели следующие измерения: вес тела, оценили сердечные тоны, частоту сердечных сокращений, частоту дыхательных движений во сне, ректальную температуру, выполнили ОАК (Pro-CyteDx, IDEXX, Inc. Westbrook, ME, USA) и биохимический анализ крови (NX500, FUJI, Tokyo, Japan). Мы оценили клинические симптомы путём мониторинга дыхания во время сна и бодрствования, а также с помощью аускультации и рентгенографии грудной клетки [4]. Рентгенография грудной клетки была выполнена в правой латеральной, вентродорсальной, левой латеральной и дорсовентральной проекции. На рентгенограммах оценивали контуры сердца и поля лёгких, измерили кардиовертебральный индекс [14] (илл. 1а). Для исключения аритмий как следствия нарушения проводимости была выполнена электрокардиография (VET AT-1, SCHILLER, Switzerland). Эхокардиография проведена для оценки внутренней структуры сердца, неинвазивно, с использованием оборудования для ультразвуковой диагностики (Vivid 7, GE, Milwaukee, WI, USA) с помощью фазированного датчика с интервалом частот от 3,5 до 8,0 МГц. Соотношение ЛП/Ао измеряли в правой парастернальной проекции короткой оси в 2D-режиме, а конечный диастолический размер левого желудочка измеряли в правой парастернальной проекции короткой оси в М-режиме. Эндокардиоз митрального клапана был диагностирован в правой парастернальной проекции длинной оси в 2D-режиме [15]. Скорость митральной регургитации и соотношение пиков Е и А измеряли в левой парастернальной проекции длинной оси в 2D-режиме (илл. 1b, c, d, e и f). После полного кардиологического обследования собак был установлен диагноз «стадия В эндокардиоза митрального клапана» [4; 16].
|
| Илл. 1. Рентгенограммы грудной клетки и эхокардиограммы собаки с ЭМК стадии В. (а) Выражено расширение левого предсердия (LA) и левого желудочка (LV). Измерение кардиовертебрального индекса. (b) Соотношение диаметра левого предсердия к диаметру корня аорты (соотношение LA/AO: диаметр левого предсердия разделён на диаметр корня аорты) определено при максимальном размере левого предсердия (в конце систолы левого желудочка) в проекции короткой оси в двухмерном режиме. (с) Исследование левого желудочка в М-режиме, измерение внутреннего размера левого желудочка в конце диастолы. (d) Дегенерация митрального клапана в двухмерном режиме. (е) Скорость митральной регургитации при исследовании постоянно-волновым доплером в левой проекции длинной оси в двухмерном режиме. (f) Соотношение пиков Е и А, исследование импульсно-волновым доплером в левой проекции длинной оси в двухмерном режиме. LVIDd — конечный диастолический размер левого желудочка, пик Е — пиковая скорость обратного потока на митральном клапане в раннюю диастолу, пик А — пиковая скорость обратного потока на митральном клапане во время сокращения предсердий, LVPWd — толщина задней стенки левого желудочка в конце диастолы |
Измерение артериального давления
В соответствии с рекомендациями ACVIM [5] артериальное давление в основном измеряли на хвосте, у некоторых животных с короткими хвостами — на лапах. Так как тоны Короткова не регистрируются у мелких собак как у людей, у них использовали метод непрямого измерения. Тоны потока крови в артерии были усилены с помощью датчика с пьезоэлектрическим кристаллом (Доплеровский датчик потока, модель 811-B, Parks medical electronics, Inc. Aloha, Oregon USA) [17]. Размер манжеты составлял примерно 40% обхвата лапы или хвоста. Во время измерения манжета находилась на уровне правого предсердия. Первое измерение не засчитывали, использовали среднее значение от 5–7 измерений после повторных измерений через 30 сек. и 1 мин. Артериальное давление измеряли до всех остальных исследований, чтобы снизить вариабельность показателей [18]. Системная гипертензия подтверждалась при систолическом давлении более 160 мм рт. ст. [5].
Измерение концентрации NT-proBNP в крови
До забора крови собаки голодали 12 часов. Образцы крови брали из яремной или подкожной вены в пробирки с К3-этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА). Собранные образцы плазмы были заморожены и отправлены для определения NT-proBNP в лабораторию IDEXX, Сеул, Южная Корея. В лаборатории IDEXX определение NT-proBNP выполняется с использованием коммерческого сэндвич-варианта для иммуноферментного анализа.
Статистический анализ
В тексте данные представлены как средние значения [интервал значений] и на всех рисунках обозначены в виде диаграмм. Был использован тест нормального распределения Шапиро—Уилка и непараметрический статистический анализ. Так как данные не удовлетворяли условиям нормального распределения, мы использовали непараметрический метод. Мы сравнили три группы, используя критерий Крускала–Уоллиса и критерий Дьюнна. Статистическая значимость была установлена р<0,05. Мы сравнили концентрации NT-proBNP между группами без ЭМК (n=13), группой с ЭМК стадии В и нормальным артериальным давлением (n=30) и группой с ЭМК стадии В и системной гипертензией (n=30) и сравнили эхокардиографические показатели между этими группами. Мы выполнили статистический анализ, используя программное обеспечение IBM SPSS Statistics для Windows, версия 24.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA).
Результаты
Животные
Выборка в исследовании включила 61 собаку, которым между 2016 и 2021 годом в местном госпитале выполнили кардиологическое обследование. Обследование включало измерение концентрации NT-proBNP, измерение артериального давления и выборочные эхокардиографические показатели. Из этого исследования мы исключили собак с аритмией (n=3), лёгочной гипертензией (n=3), обструкцией выносящего тракта левого желудочка (n=1), открытым артериальным протоком (n=1) и хронической почечной недостаточностью (n=3), так как эти патологии могут влиять на концентрацию NT-proBNP. Выборка включала 30 собак с эндокардиозом митрального клапана стадии В с нормальным артериальным давлением, 7 собак с эндокардиозом митрального клапана стадии В и системной гипертензией и 13 собак без эндокардиоза митрального клапана.
В этом исследовании 50 собакам выполнили тест на NT-proBNP (13 собак без ЭМК, 30 собак с ЭМК стадии В с нормальным артериальным давлением и 7 собак с ЭМК стадии В и системной гипертензией). Средний возраст собак был: 3 года (2–12) в группе собак без ЭМК, 12 лет (10–13) в группе собак с ЭМК стадии В и нормальным артериальным давлением и 14 лет (12,5–14,5) в группе собак с ЭМК стадии В и системной гипертензией. Собаки с ЭМК с нормальным артериальным давлением или с системной гипертензией были значительно старше собак без ЭМК (р=0,005 между группами). Среди этих собак 23 были самцы. Большинство собак были мелких пород, среди них больше всего были распространены мальтезе (n=25) и ши-тцу (n=6), которые составили 62% выборки, состоящей из 50 собак. Другие породы, участвовавшие в исследовании: йоркширский терьер (n=1), карликовый пинчер (n=1), пекинес (n=1), шнауцер (n=1), пудель (n=1), такса (n=1), метисы (n=3), вольфдог (n=1), шпиц (n=1), помшпиц (метис японского и померанского шпица) (n=1), бедлингтон-терьер (n=1), померанский шпиц (n=1) и кокер-спаниель (n=3) (таблица 1).
Таблица 1. Демографический состав выборки
| Показатель | Собаки без ЭМК (группа 0, n=13) | Собаки с ЭМК стадии В без АГ (группа 1, n=30) | Собаки с ЭМК стадии В и АГ (группа 2, n=7) |
| Возраст (лет) | |||
| Среднее значение (интервал) | 3 (2–12) | 12 (10–13) | 14 (12,5–14,5) |
| Пол | |||
| Самцы | 7 | 12 | 4 |
| Самки | 6 | 18 | 3 |
| Вес тела (кг) | |||
| Среднее значение (интервал) | 4,24 (3,2–5,9) | 3,7 (3,1–6,1) | 6,5 (2,8–11,8) |
| Артериальное давление (мм рт. ст.) | |||
| Среднее значение (интервал) | 146 (130–150) | 142 (130–147,5) | 174 (169–185) |
| Порода | |||
| Йоркширский терьер | 1 | ||
| Мальтезе | 6 | 18 | 1 |
| Ши-тцу | 2 | 4 | |
| Карликовый пинчер | 1 | ||
| Пекинес | 1 | ||
| Шнауцер (не конкретизировано) | 1 | ||
| Пудель | 1 | ||
| Такса | 1 | ||
| Метис | 3 | ||
| Вольфдог (не конкретизировано) | 1 | ||
| Шпиц | 1 | ||
| Помшпиц (метис японского и померанского шпица) |
1 | ||
| Бедлингтон-терьер | 1 | ||
| Кокер-спаниель | 3 | ||
| Померанский шпиц | 3 | ||
Биохимия крови
Биохимические анализы крови от 50 собак исключили патологии почек, патологии щитовидной железы, гиперадренокортицизм и диабет (таблица 2).
Данные от собак из 3 групп были сравнены с помощью критерия Крускала–Уоллиса (†) и критерия Дьюнна (*). (†) — достоверное отклонение для критерия Крускала—Уоллиса (p<0,05), (*) — достоверное отклонение (p<0,05) для критерия Дьюнна. Был сравнен возраст между 3 группами: группа 0 против группы 1 (р=0,028*), группа 0 против группы 2 (р=0,009*), группа 1 с группой 2 (р=0,635) и группа 1 с группой 2 и группой 0 (р=0,005).
Таблица 2. Показатели биохимии крови у здоровых собак и собак с эндокардиозом митрального клапана.
Данные представлены как среднее значение (интервал)
| Показатель | Собаки без ЭМК (группа 0, n=13) |
Собаки с ЭМК стадии В и без АГ (группа 1, n=30) |
Собаки с ЭМК стадии В с системной АГ (группа 2, n=7) |
Референсные значения |
| Альбумин (г/дл) | 3,7 (3,5–4) | 3,5 (3,3–3,7) | 3,4 (3,2–3,7) | 2,6–4 |
| Холестерин общий (мг/дл) | 234 (201,5–276,5) | 214 (173–268,5) | 266,5 (245,3–314,8) | 111–312 |
| Билирубин общий (мг/дл) | 0,1 (0,1–0,2) | 0,1 (0,1–0,1) | 0,1 (0,1–0,1) | 0,1–0,5 |
| Кальций [Ca + +] (мг/дл) | 11,3 (10,8–12,5) | 11,3 (10,9–11,9) | 10,6 (10–11,5) | 9,3–12,1 |
| Белок общий (г/дл) | 7,1 (7–7,3) | 6,8 (6,5–7,2) | 6,7 (6,5–6,9) | 5–7,2 |
| АЛТ (ЕД/л) | 41 (30–70,5) | 50 (40–75,8) | 47 (27,3–65,3) | 17–78 |
| Амилаза (ЕД/л) | 585 (474–849) | 578 (414–891) | 536 (455,8–597,8) | 200–1400 |
| Глюкоза (мг/дл) | 117 (107–126,5) | 118 (107,5–125,5) | 106 (102,8–110,3) | 75–128 |
| Щелочная фосфатаза (ЕД/л) | 105 (58,5–298,5) | 243 (160,3–351,8) | 150 (113,5–202) | 47–254 |
| Фосфор неорганический (мг/дл) | 3,8 (3,1–4,6) | 3,7 (3,1–4,2) | 3,6 (3,2–3,8) | 1,9–5 |
| Креатинин (мг/дл) | 0,9 (0,7–1,15) | 0,6 (0,4–0,8) | 0,7 (0,5–0,8) | 0,4–1,4 |
| Мочевина (мг/дл) | 25,9 (19,6–29) | 17,5 (15,2–26,9) | 19,9 (16,9–29,3) | 9,2–29,2 |
| Na + (ммоль/л) | 148 (146,3–150,5) | 147 (145–149) | 148 (146,5–148) | 141–152 |
| K + (ммоль/л) | 4 (3,9–4,2) | 4,3 (4,2–4,7) | 4,4 (4,2–4,6) | 3,8–5 |
| Cl– (ммоль/л) | 111 (108,8–114) | 110,5 (106,3–112) | 112 (111–116) | 102–117 |
| Глобулин (г/дл) | 3,3 (3,2–3,5) | 3,4 (2,9–3,6) | 3,2 (3–3,4) | 1,6–3,7 |
Результаты измерения артериального давления также были сравнены между группой 0 и группой 1 (р=1*), группой 0 и группой 2 (р=0,002*), группой 1 и группой 2 (р<0,001*) и между группой 0, группой 1 и группой 2 (p<0,001†).
Сравнение уровней NT-proBNP у собак без ЭМК, у собак с ЭМК стадии В с нормальным АД и у собак с ЭМК стадии В и системной гипертензией
Артериальное давление было 146 (130–150) мм рт. ст. в группе собак без ЭМК, 142 (130–147,5) мм рт. ст. в группе собак с ЭМК стадии В без гипертензии и 174 (169–185) мм рт. ст. в группе собак с ЭМК стадии В и системной гипертензией: у собак с системной гипертензией и ЭМК показатели кровяного давления были значительно выше, чем у собак без ЭМК и собак с ЭМК и нормальным кровяным давлением (р<0,001 между группами); полученные результаты измерений концентрации NT-proBNP составили 504 (430–774) пмоль/л, 1083,5 (574,8–1912,8) пмоль/л и 2345 (1812,5–2533) пмоль/л соответственно.
Между 3 группами наблюдались значительные различия (критерий Крускала–Уоллиса, р<0,001).
Концентрация NT-proBNP была значительно выше в группе собак с ЭМК стадии В и нормальным давлением, чем в группе собак без ЭМК (критерий Дьюнна, р=0,009). При этом концентрация NT-proBNP была значительно выше в группе собак с ЭМК стадии В и системной гипертензией, чем в группе собак с ЭМК стадии В и нормальным артериальным давлением (критерий Дьюнна, р=0,046) (илл. 2).
 |
| Илл. 2. Уровни NT-proBNP у собак без ЭМК и у собак с ЭМК стадии В с нормальным артериальным давлением и системной гипертензией. Данные представлены в виде диаграмм. Х — среднее значение. Данные, полученные от 3 групп, проанализированы с помощью критерия Крускала–Уоллиса (+), а затем с помощью критерия Дьюнна. NT-proBNP — N-терминальный прогормон мозгового натрийуретического пептида; MMVD — ЭМК |
Сравнение эхокардиографических показателей среди собак без ЭМК, собак с ЭМК на стадии В с нормальным АД и собак с ЭМК стадии В и системной гипертензией
Соотношение ЛП/Ао, пик Е, конечный диастолический размер левого желудочка и кардиовертебральный индекс были больше в группах собак с ЭМК стадии В с нормальным артериальным давлением и с системной гипертензией, чем в группе собак без ЭМК. Скорость митральной регургитации была значительно выше в группе собак с системной гипертензией и ЭМК стадии В — 6,11 (6,07–6,24) м/с, чем в группе собак с нормальным артериальным давлением и ЭМК стадии В — 5,53 (5,17–5,95) м/с (р=0,006) (таблица 3).
Данные, полученные от 3 групп, сравнены с помощью критерия Крускала–Уоллиса (†) и критерия Дьюнна (*). (†) — достоверное различие (р<0,05) по результатам теста Крускала-Уоллиса. (*) — достоверное различие (р<0,05) по результатам теста Дьюнна. Данные измерений митральной регургитации не удовлетворяли условиям нормального распределения, для сравнения между группами использовали тест Манна–Уитни (^). (^) — достоверное различие (р<0,05) по результатам теста Манна–Уитни. ЛП/Ао — соотношение между размером левого предсердия и диаметром корня аорты, пик Е — скорость потока через митральный клапан в раннюю диастолу.
Таблица 3. Сравнение эхокардиографических показателей межу группами
| Показатель | Собаки без ЭМК (группа 0, n=13) |
Собаки с ЭМК и без АГ (группа 1, n=30) | Собаки с ЭМК и АГ (группа 2, n=7) |
Значение р
(критерий Крускала–Уоллиса) |
| ЭХОКГ | ||||
| ЛП/Ао | ||||
| Среднее значение (интервал) | 1,47 (1,25–1,51) | 2 (1,87–2,26) | 2,07 (1,81–2,34) | |
| Значение р
(критерий Дьюнна) |
группа 0 с группой 1: < 0,001* | < 0,001† | ||
| группа 0 с группой 2: 0,004* | ||||
| группа 1 с группой 2: 1 | ||||
| Пик Е (м/с) | ||||
| Среднее значение (интервал) | 0,7 (0,6–0,795) | 1,21 (1,07–1,29) | 1,15 (1,06–1,45) | |
| Значение р
(критерий Дьюнна) |
группа 0 с группой 1: 0,001* | 0,001† | ||
| группа 0 с группой 2: 0,016* | ||||
| группа 1 с группой 2: 1 | ||||
| Митральная регургитация (м/с) | ||||
| Среднее значение (интервал) | – | 5,53 (5,17–5,95) | 6,11 (6,07–6,24) | |
| Значение р
(критерий Манна–Уитни) |
группа 1 с группой 2: 0,006 | – | ||
| Конечный диастолический размер левого желудочка, нормализованный к весу тела | ||||
| Среднее значение (интервал) | 1,3 (1,24–1,345) | 1,67 (1,63–1,9) | 1,72 (1,57–1,77) | |
| Значение р
(критерий Дьюнна) |
группа 0 с группой 1: <0,001* | 0,001† | ||
| группа 0 с группой 2: 0,016* | ||||
| группа 1 с группой 2: 1 | ||||
| Задняя стенка левого желудочка | ||||
| Среднее значение (интервал) | 0,41 (0,3–0,43) | 0,43 (0,38–0,5) | 0,44 (0,41–0,45) | 0,43 |
| Кардиовертебральный индекс
Среднее значение (интервал) |
9,6 (9,5–9,95) | 10,6 (10,03–10,8) | 10,4 (9,85–11,1) | |
| Значение р
(критерий Дьюнна) |
группа 0 с группой 1: 0,041* | 0,048† | ||
Обсуждение
Чтобы оценить уровень стресса левого желудочка, в этом исследовании концентрации NT-proBNP и эхокардиографические параметры были измерены и сравнены между собаками с ЭМК стадии В с нормальным артериальным давлением и системной гипертензией и собаками без ЭМК. Эхокардиографические показатели включали соотношение ЛП/Ао, пик Е, нормализованный к весу тела конечный диастолический размер левого желудочка, ЗСЛЖ, кардиовертебральный индекс и скорость митральной регургитации. Концентрации NT-proBNP были значительно выше у собак с ЭМК на стадии В, чем у собак без ЭМК, а также были значительно выше у собак с системной гипертензией и ЭМК стадии В, чем у таких же собак, но с нормальным артериальным давлением.
Соотношение ЛП/Ао, пик Е и нормализованный КДР были значительно меньше у собак без ЭМК, чем у собак с ЭМК стадии В.
Регургитация на митральном клапане является следствием дегенеративных изменений митрального клапана. Объём обратного потока крови возрастает с прогрессированием степени митральной регургитации, что приводит к расширению ЛП и повышению давления в ЛП [2; 15]. В этом исследовании скорость митральной регургитации была значительно выше в группе собак с системной гипертензией, чем у собак в группе с нормальным артериальным давлением (р=0,006). Повышение уровня NT-proBNP у собак с ЭМК стадии В и системной гипертензией было из-за повышенного стресса миокарда стенок левого желудочка, так как скорость митральной регургитации была повышена.
Гипертензия может быть классифицирована как первичная (эссенциальная) и вторичная.
Примерно 90–95% случаев у людей составляет первичная гипертензия, которая определяется как высокое артериальное давление вследствие неспецифического образа жизни и генетических факторов. Остальные 5–10% случаев определяются как вторичная гипертензия, которая определяется как высокое артериальное давление, связанное с выявленной причиной, такой как хроническая болезнь почек, сужение почечных артерий или эндокринное заболевание. Частые причины гипертензии у собак включают хроническую болезнь почек, гиперадренокортицизм и сахарный диабет. Некоторые исследования сообщают, что у 60–90% собак с почечной недостаточностью развивается гипертензия. Гипертензия также появляется у 70–80% собак с гиперадренокортицизмом и у 25–45% собак с сахарным диабетом [5].
В этом исследовании мы исключали собак с заболеваниями, которые могут становиться причиной вторичной системной гипертензии. Мы включили собак с системной гипертензией и ЭМК без таких симптомов, как полиурия, полидипсия, увеличение живота, анорексия или потеря веса и с нормальными показателями рутинных лабораторных показателей, связанных с патологиями, которые могут вызывать вторичную гипертензию. Эти параметры включали АЛТ, глюкозу, мочевину, креатинин, холестерин Na+, K+, Cl– и контроль стресса ОАК.
Наиболее точным методом измерения артериального давления является прямое измерение с установкой артериального катетера или катетера для измерения давления. Однако прямое измерение артериального давления у мелких животных в большинстве случаев затруднено, так как требует общей анестезии. При этом непрямое измерение с использованием манжет для измерения давления и мониторов артериального давления широко используется для измерения артериального давления у мелких животных. У людей поток крови блокируется с помощью надувной манжеты, а тоны Короткова фиксируются с помощью стетоскопа во время плавного сдувания манжеты. Однако, так как у мелких животных нет тонов Короткова, как у людей, артериальное давление в основном измеряют непрямым методом, дополнительно используя доплеровский датчик [18]. Таким образом в этом эксперименте мы измеряли артериальное давление, используя ультразвуковое доплеровское исследование. Другие непрямые методы измерения включают осциллометрию и осциллометрию высокой чёткости. В этом исследовании артериальное давление измеряли в соответствии с рекомендациями ACVIM [5]. Когда измеренное систолическое или диастолическое давление превышает 160 мм рт. ст. или 95 мм рт. ст. соответственно, определяется системная гипертензия [5]. У мелких животных систолическое артериальное давление имеет большое значение, так как его повышение связано с повреждением периферических органов, и при подтверждении гипертензии животным требуется дополнительное лечение.
В этом исследовании системная гипертензия была подтверждена многократно полученными повышенными показателями артериального давления. В исследование были включены собаки, у которых гипертензия наблюдалась не на фоне стресса. Среди этих собак мы отобрали животных с первичной гипертензией после исключения вторичной гипертензии по клиническим симптомам и анализам крови. Причина первичной гипертензии неясна, однако у людей есть сообщения о её связи с повышенным сердечным выбросом (количество крови, выбрасываемое сердцем за одно сокращение) или повышением периферического сосудистого сопротивления.
При патологии сердца повышается уровень вазоактивных веществ в крови через различные нейроэндокринные ответы. Измерение циркулирующих концентраций этих веществ (сердечных биомаркеров) может дать ценную клиническую информацию. Несмотря на то что было открыто много биомаркеров заболеваний сердца, BNP и NT-proBNP наиболее клинически значимы в ветеринарной медицине и медицине человека [6; 7]. Они применялись как предикторы степени патологии сердца [19; 20]. Натрийуретические пептиды аккумулируются в мембранах клеток предсердий и желудочков. Они попадают в кровь в ответ на деформацию миокарда стенок сердца. Разрушение белка молекулы предшественника proBNP приводит к образованию биологически активного С-терминального BNP, пептида, состоящего из 32 аминокислот, и деактивируется N-терминальным фрагментом из 76 аминокислот (NT-proBNP). У собак период полураспада С-терминального BNP составляет приблизительно 1,57 мин. [19], а период полураспада NT-proBNP составляет приблизительно 1–2 часа, что делает его более подходящим для использования в качестве биомаркера из-за его постепенного разрушения. У людей NT-proBNP и BNP применяются как надёжные биомаркеры патологии сердца и сердечной недостаточности. Исследование у людей изучало использование NT-proBNP в экстренной диагностике острой сердечной недостаточности или одышки, а также влияние гипертензии на сердце [8–11]. В другом исследовании сообщалось, что уровни NT-proBNP были в восемь раз выше у пациентов с гипертензией, чем у здоровых людей из контрольной группы, и что NT-proBNP был сильным прогностическим фактором для диагностики и прогнозирования сердечной недостаточности [20]. В частности, пациенты с патологией сердечно-сосудистой системы в анамнезе имели высокие концентрации NT-proBNP и демонстрировали 7-кратное увеличение частоты встречаемости патологии сердечно-сосудистой системы, чем пациенты с низкой концентрацией NT-proBNP и без сердечно-сосудистой патологии [20]. В ветеринарных клиниках NT-proBNP используют как дополнительный метод диагностики и дифференциации патологии сердца от других причин одышки у кошек и собак [21; 22]. Существует корреляция между степенью гипертрофической кардиомиопатии и концентрацией натрийуретических пептидов в крови у кошек [23]. Их используют для дополнительной диагностики зависимости сердца и одышки, сердца и заболевания дыхательной системы, сердца и плеврального выпота, а также системной гипертензии [24]. NT-proBNP используют у собак как средство диагностики патологии митрального клапана, аритмий, патологий миокарда, лёгочной гипертензии, патологии сердца и хронической болезни митрального клапана [21; 24; 25]. Недавнее исследование показало, что концентрация NT-proBNP повышается, когда у кошки есть гипертензия, и что NT-proBNP может применяться как дополнительный предиктор исхода терапии гипертензии [13]. Насколько нам известно, ранее не проводили исследований по сравнению концентрации NT-proBNP у собак с ЭМК с нормальным артериальным давлением и системной гипертензией и у собак без ЭМК. Это исследование подтвердило, что собаки с ЭМК стадии В и системной гипертензией имеют значительно более высокие концентрации NT-proBNP, чем собаки с ЭМК стадии В и нормальным артериальным давлением.
Эти результаты показали, что системная гипертензия может повышать NT-proBNP. Таким образом, при проведении анализов на NT-proBNP у собак с патологией сердца следует измерять артериальное давление, а клинические симптомы, результаты кардиологического обследования и уровень NT-proBNP следует интерпретировать в комплексе.
Ограничением данного исследования является небольшое количество собак с ЭМК стадии В и системной гипертензией. Дальнейшие исследования должны быть проведены, чтобы получить больше данных от собак с ЭМК стадии В и системной гипертензией, а также сравнить уровни NT-proBNP между собаками с ЭМК стадии В с системной гипертензией и нормальным артериальным давлением. Если собака с системной гипертензией и ЭМК имеет повышенную концентрацию NT-proBNP, будет немаловажным проверить, как быстро будет прогрессировать сердечная недостаточность у такой собаки в сравнении с собакой с нормальным артериальным давлением и ЭМК стадии В. В реальности длительные мониторинговые исследования проводятся нечасто, так как собаки с системной гипертензией должны получать лечение. Поэтому дальнейшие исследования изменений концентрации NT-proBNP после лечения гипертензии могут иметь значительные клинические выводы.
Заключение
Наше исследование продемонстрировало, что системная гипертензия повышает уровень NT-proBNP через повышение нагрузки на левый желудочек. Стресс левого желудочка и концентрация NT-proBNP выше у собак с ЭМК стадии В и системной гипертензией, чем у собак с ЭМК стадии В и нормальным артериальным давлением. Поэтому врачи клинической практики должны учитывать, что NT-proBNP может быть повышен при системной гипертензии.
Сокращения
Ао — аорта; Пик А — пиковая скорость митрального потока в момент сокращения предсердий; Пик Е — пиковая скорость митрального потока в раннюю диастолу; ЛП — левое предсердие; ЛП/Ао — соотношение размера левого предсердия к диаметру корня аорты; NT-proBNP — N-терминальный прогормон мозгового натрийуретического пептида; АД — артериальное давление; АГ — артериальная гипертензия; ЭМК — эндокардиоз митрального клапана.
Благодарности
Мы благодарим всех владельцев собак за разрешение использовать их животных в этом исследовании.
Вклад авторов
ISJ, WKY и EWC планировали исследование и собирали данные собак. EWC выполнил статистический анализ, и все авторы интерпретировали полученные данные. ISJ подготовил предварительную рукопись, и все авторы комментировали рукопись. Все авторы читали и утверждали финальную рукопись.
Финансирование
Это исследование не получало какого-либо специального гранта от организаций в общественной, коммерческой или некоммерческой сфере.
Доступность материалов и данных
Все данные доступны в публикации.
Этическое разрешение и согласие на участие
Это ретроспективное исследование было изучено и разрешено Институциональной комиссией по охране и использованию животных (номер разрешения KW-181210–1), Южная Корея. Информированное согласие было получено от владельцев каждой собаки.
Конфликт интересов
Авторы заявляют, что конфликт интересов отсутствует.
Литература
- Detweiler DK, Patterson DF. The prevalence and types of cardiovascular disease in dogs. Ann N Y Acad Sci. 2006;127(1):481–516.
- Terzo E, Di Marcello M, McALLISTER H, Glazier B, Lo Coco D, Locatelli C, et al. Echocardiographic assessment of 537 dogs with mitral valve prolapse and leaflet involvement. Vet Radiol Ultrasound. 2009;50(4):416–22.
- Borgarelli M, Haggstrom J. Canine Degenerative Myxomatous Mitral Valve Disease: Natural History, Clinical Presentation and Therapy. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2010;40(4):651–63.
- Keene BW, Atkins CE, Bonagura JD, Fox PR, Haggstrom J, Fuentes VL, et al. ACVIM consensus guidelines for the diagnosis and treatment of myxomatous mitral valve disease in dogs. J Vet Intern Med. 2019;33(3):1127–40.
- Acierno MJ, Brown S, Coleman AE, Jepson RE, Papich M, Stepien RL, et al. ACVIM consensus statement: Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats. J Vet Intern Med. 2018;32(6):1803–22.
- Haggstrom J, Hoglund K, Borgarelli M. An update on treatment and prognostic indicators in canine myxomatous mitral valve disease. J Small Anim Pract. 2009;50:25–33.
- Oyama MA, Singletary GE. The Use of NT-proBNP Assay in the Management of Canine Patients with Heart Disease. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2010;40(4):545–58.
- Januzzi JL, Camargo CA, Anwaruddin S, Baggish AL, Chen AA, Krauser DG, et al. The N-terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency department (PRIDE) study. Am J Cardiol. 2005;95(8):948–54.
- Januzzi JL, Chen-Tournoux AA, Moe G. Amino-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Testing for the Diagnosis or Exclusion of Heart Failure in Patients with Acute Symptoms. Am J Cardiol. 2008;101(3): S29–38.
- Maisel A, Hollander JE, Guss D, McCullough P, Nowak R, Green G, et al. Primary results of the Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial (REDHOT). J Am Coll Cardiol. 2004;44(6):1328–33.
- Rivera M, Talens-Visconti R, Salvador A, Bertomeu V, Miro V, Garcia de Burgos F, et al. NT-proBNP Levels and Hypertension Their Importance in the Diagnosis of Heart Failure. Rev Esp Cardiol Engl Ed. 2004;57(5):396–402.
- Winter RL, Saunders AB, Gordon SG, Buch JS, Miller MW. Biologic variability of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in healthy dogs and dogs with myxomatous mitral valve disease. J Vet Cardiol. 2017;19(2):124–31.
- Bijsmans ES, Jepson RE, Wheeler C, Syme HM, Elliott J. Plasma N-Terminal Probrain Natriuretic Peptide, Vascular Endothelial Growth Factor, and Cardiac Troponin I as Novel Biomarkers of Hypertensive Disease and Target Organ Damage in Cats. J Vet Intern Med. 2017;31(3):650–60.
- Jepsen-Grant K, Pollard RE, Johnson LR. Vertebral Heart Scores In Eight Dog Breeds. Vet Radiol Ultrasound. 2013;54(1):3–8.
- Pedersen H. Mitral valve prolapse in the dog: a model of mitral valve prolapse in man. Cardiovasc Res. 2000;47(2):234–43.
- Boswood A, Haggstrom J, Gordon SG, Wess G, Stepien RL, Oyama MA, et al. Effect of Pimobendan in Dogs with Preclinical Myxomatous Mitral Valve Disease and Cardiomegaly: The EPIC Study-A Randomized Clinical Trial. J Vet Intern Med. 2016;30(6):1765–79.
- Parker HG, Kilroy-Glynn P Myxomatous mitral valve disease in dogs: Does size matter? J Vet Cardiol. 2012;14(1):19–29.
- Haberman CE, Kang CW, Morgan JD, Brown SA. Evaluation of oscillometry and Doppler ultrasonic methods of indirect blood pressure estimation in conscious dogs. Can J Vet Res. 2006;70(3):211–7.
- Thomas CJ, Woods RL. Haemodynamic action of B-type natriuretic peptide substantially outlasts its plasma half-life in conscious dogs. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2003;30(5–6):369–75.
- Hildebrandt P, Boesen M, Olsen M, Wachtell K, Groenning B. N-terminal pro brain natriuretic peptide in arterial hypertension-a marker for left ventricular dimensions and prognosis. Eur J Heart Fail. 2004;6(3):313–7.
- Oyama MA, Fox PR, Rush JE, Rozanski EA, Lesser M. Clinical utility of serum N-terminal pro-B-type natriuretic peptide concentration for identifying cardiac disease in dogs and assessing disease severity. J Am Vet Med Assoc. 2008;232(10):1496–503.
- Singletary GE, Rush JE, Fox PR, Stepien RL, Oyama MA. Effect of NT- pro-BNP Assay on Accuracy and Confidence of General Practitioners in Diagnosing Heart Failure or Respiratory Disease in Cats with Respiratory Signs. J Vet Intern Med. 2012;26(3):542–6.
- Wess G, Daisenberger P, Mahling M, Hirschberger J, Hartmann K. Utility of measuring plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide in detecting hypertrophic cardiomyopathy and differentiating grades of severity in cats: NT-proBNP and hypertrophic cardiomyopathy in cats. Vet Clin Pathol. 2011;40(2):237–44.
- Baisan RA, Rosa AD, Loria AD, Vulpe V, Piantedosi D. Cardiac biomarkers in clinical practice of dog and cat — a review. Human and Veterinary Medicine. 2016;8(1):9.
- Tarnow I, Olsen LH, Kvart C, Hoglund K, Moesgaard SG, Kamstrup TS, et al. Predictive value of natriuretic peptides in dogs with mitral valve disease. Vet J. 2009;180(2):195–201.
Источник: Irish Veterinary Journal (2023) 76:3. © The Author(s) 2023. Open Access This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License, which permits use, sharing, adaptation, distribution and reproduction in any medium or format, as long as you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons licence, and indicate if changes were made.
СВМ № 2/2023
Вам также могут быть интересны статьи:
Своя ветеринарная лаборатория: как правильно выбрать анализаторы
Анализ на креатинин: надёжен или бесполезен?
Значимость и ограничения количественного определения фруктозамина