Поиск

зообизнес

ветеринария
Поиск
Популярные теги
Последнее
Посмотреть всё

Топ-5 механизмов нежелательных лекарственных взаимодействий в отделении интенсивной терапии

Нежелательные лекарственные взаимодействия
Фото: frimufilms / Freepik
29.12.2023
973 ~8 мин.

Andrew Linklater, DVM, DACVECC, Lakeshore Veterinary Specialists Glendale, Wisconsin
Перевод: Соловьева В. В., solovyevadvm@gmail.com

При лечении ветеринарных пациентов могут возникать лекарственные взаимодействия, некоторые из которых могут привести к негативным последствиям для животного. Лекарственное взаимодействие — это реакция между одним или несколькими лекарствами, которая изменяет эффект или влияет на свойства одного или обоих препаратов. Лекарственные взаимодействия могут возникать во время или после введения и могут быть синергическими, антагонистическими или аддитивными. Взаимодействия между несовместимыми препаратами всегда антагонистичны. Антагонистические взаимодействия приводят к снижению эффективности лекарств, когда одно лекарство изменяет абсорбцию, распределение, метаболизм или экскрецию другого или когда взаимодействие вызывает прямой фармакодинамический эффект [1], наносящий вред пациенту. Неблагоприятное лекарственное взаимодействие относится к ятрогенной травме пациента, то есть связанной с медицинским вмешательством, связанным с лекарством.

Пациенты в критическом состоянии подвержены повышенному риску развития нежелательных явлений, поскольку они часто получают несколько препаратов одновременно и имеют серьёзные заболевания, которые могут усугубляться приёмом этих препаратов. Частота и тяжесть лекарственных взаимодействий в ветеринарных отделениях интенсивной терапии ОРИТ неизвестны, так как нет стандартных механизмов отчётности.

5 основных механизмов нежелательных лекарственных взаимодействий в отделении интенсивной терапии:

  1. Несовместимость
  2. Связанные механизмы действия и аддитивный эффект
  3. Ингибирование всасывания
  4. Неврологические побочные эффекты
  5. Воздействие на уровень калия

Несовместимость

Многие лекарства химически несовместимы, часто из-за разницы в pH или взаимодействия молекул-консервантов, содержащихся в данной лекарственной форме. Например, диазепам несовместим со многими лекарствами из-за стабилизатора пропиленгликоля, энрофлоксацин может иметь меньшую доступность при введении с растворами, содержащими двухвалентные катионы (кальций или магний), а инъекционные формы буторфанол и фуросемид, которые часто назначают пациентам с респираторным дистрессом вследствие застойной сердечной недостаточности, при совместном применении могут образовывать осадок.

Буторфанол (применяется для седации) и фуросемид (петлевой диуретик) являются стандартными препаратами для протокола стартовой терапии пациентов с острой застойной сердечной недостаточностью. Оба инъекционных препарата можно вводить внутривенно или внутримышечно, но их нельзя комбинировать. Фуросемид является слабощелочным забуференным препаратом, и его нельзя смешивать с растворами, имеющими рН менее 5,5; pH буторфанола варьируется в зависимости от производителя и может составлять от 3 до 5,5 [8; 12; 13]. Когда эти лекарственные препараты взаимодействуют в одном шприце или капельнице, может образоваться мутный осадок (илл. 1). Этот осадок может повредить ткань или закупорить сосуд, особенно в мозговой и лёгочной сосудистой сети, что может быть опасным для жизни, и один или оба препарата могут быть неэффективными. Чтобы предотвратить это взаимодействие, совместимость лекарственных средств всегда следует определять перед комбинированием (в шприце) или совместным введением лекарств в любые инфузионные системы; кроме того, линия подачи жидкости должна быть тщательно промыта совместимым раствором между введениями каждого из лекарств.

Нежелательные лекарственные взаимодействия
Илл. 1. Мутный осадок в шприце после смешивания буторфанола и фуросемида

Связанные механизмы действия и аддитивный эффект

Пациенты в критическом состоянии подвержены язвенной болезни желудочно-кишечного тракта (илл. 2) из-за многих факторов, включая основное или сопутствующее заболевание желудочно-кишечного тракта, хирургическое вмешательство, гипоперфузию и искусственную вентиляцию лёгких. Эти пациенты также часто нуждаются в кортикостероидах или НПВП из-за воспаления, контроля боли и болезней надпочечников или иммунных заболеваний. Изъязвление ЖКТ может привести к желудочно-кишечной дисфункции, кровотечению и/или перфорации.

Кортикостероиды и НПВП, как правило, не следует использовать вместе, так как их комбинированное действие может вызвать тяжёлые язвы ЖКТ. Кортикостероиды проявляют своё противовоспалительное действие частично за счёт ингибирования нескольких ферментов каскада арахидоновой кислоты (например, фосфолипазы А2, циклооксигеназы); НПВП также ингибируют циклооксигеназы [14].

Каскад арахидоновой кислоты важен для поддержания нормальной перфузии слизистой оболочки ЖКТ и почек. Ингибирование выработки простагландинов приводит к ухудшению желудочно-кишечного кровотока и плохой барьерной функции слизистой оболочки, подвергая слизистую оболочку воздействию низкого pH желудочного сока и вызывая развитие (и плохое заживление) язв желудка и кишечника [15; 16].

Когда пациенту требуется смена противовоспалительного препарата, следует соблюдать период «вымывания» (washout) между препаратами, чтобы избежать нежелательного лекарственного взаимодействия. Идеальный период вымывания не был установлен для всех лекарств, но было предложено считать, что период полураспада отдельного лекарства составляет от 4 до 5 суток (что приводит к временным рамкам 3–5 дней для многих лекарств) [17–19].

Если выдержать период «вымывания» невозможно или пациенту непреднамеренно ввели более одного противовоспалительного препарата, подозревается передозировка или известно/подозревается наличие у пациента язвы желудочно-кишечного тракта, следует начать приём гастропротекторов, а противовоспалительный препарат следует отменить, если это возможно. Лекарства, которые могут лечить или предотвращать образование язвы желудка, включают антагонисты H2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы, сукральфат или аналоги простагландинов [20].

Хотя ингибиторы протонной помпы более эффективны в качестве кислотоснижающих средств, чем антагонисты Н2-рецепторов, начало их действия развивается медленнее и требует больше времени, чем у H2.

Язва двенадцатиперстной кишки
Илл. 2. Эндоскопическое изображение язвы двенадцатиперстной кишки у больного в критическом состоянии

Ингибирование всасывания

Ульцерация ЖКТ у пациентов в критическом состоянии может вызвать потерю белка и крови, плохой аппетит, боль, недоедание, рвоту и сепсис. Сукральфат представляет собой комплекс сахароза-сульфат-алюминий, который в кислой среде желудка превращается в пасту, образуя физический барьер над язвой.

Он адсорбирует пепсин и желчные кислоты, предотвращает диффузию ионов водорода в слизистую оболочку желудка и может стимулировать выработку простагландина Е [21], что способствует заживлению язв ЖКТ.

Сукральфат препятствует всасыванию многих лекарств, таких как антибиотики и противогрибковые препараты [22–24]. Поскольку он может снижать всасывание и эффективность других перорально принимаемых лекарств [21; 25–27], сукральфат следует вводить как минимум за 2 часа до или после приёма других пероральных препаратов. Это разделение приёма медикаментов привело к улучшению всасывания некоторых лекарств; однако идеальные временные рамки для всех препаратов не определены.

Неврологические побочные эффекты

Множество пациентов интенсивной терапии могут поступать уже с первичным неврологическим заболеванием либо находиться в состоянии, которое вторично влияет на неврологическую систему (например, гипогликемия, гипокалиемия, гипернатриемия). Кроме того, пациенты ОРИТ обычно подвергаются воздействию различных лекарств, которые могут повлиять на нервную систему, таких как анальгетики (например, опиоиды, трамадол), препараты-прокинетики (например, метоклопрамид), антибиотики (например, метронидазол) и седативные средства (например, ацепромазин, тразодон, бензодиазепины, α2-агонисты).

Тразодон и трамадол являются широко применяемыми препаратами, использование которых значительно увеличилось в последние несколько лет. Тразодон является антагонистом серотонина и ингибитором его обратного захвата и имеет несколько описанных механизмов действия [28]. Лекарственное взаимодействие этих препаратов может вызывать серотониновый синдром (илл. 3), состояние, характеризующееся симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта (например, рвота, диарея), кардиореспираторными (например, одышка, аритмии) и неврологическими симптомами (например, судороги, гипертермия, гиперестезия, депрессия, вокализация, атаксия, кома). Хотя серотониновый синдром не был зарегистрирован при одновременном применении тразодона и трамадола у животных, он наблюдался у людей, когда тразодон и трамадол применялись в комбинации с опиоидами и другими ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, что иногда приводило к летальным исходам [29–31].

Любые препараты со схожим механизмом действия следует назначать вместе с осторожностью; если отмечены побочные эффекты, следует прекратить приём обоих препаратов и начать соответствующую поддерживающую терапию.

Серотониновый синдром
Илл. 3. Пациент с серотониновым синдромом с тахипноэ, тахикардией, мидриазом и возбуждением

Воздействие на уровень калия

Пациенты ОРИТ часто нуждаются в лечении состояний, влияющих на концентрацию калия в сыворотке, включая заболевания мочевыводящих путей, отравления токсичными веществами, диабет, заболевание надпочечников, выпот в брюшную полость и дефицит питательных веществ. Концентрация калия у этих пациентов должна тщательно контролироваться, так как тяжёлая гиперкалиемия может привести к нарушению сердечной функции и смерти (илл. 4), а тяжёлая гипокалиемия может вызвать мышечную слабость, нарушение функции ЖКТ, гиповентиляцию и смерть.

ЭКГ кошки
Илл. 4. ЭКГ кошки с гиперкалиемией, вызванной обструкцией уретры. Остановку предсердий (отсутствие зубцов P) можно увидеть с наджелудочковыми выскальзывающими сокращениями с частотой 140 ударов в минуту

Многие лекарства и лекарственные взаимодействия могут изменять уровень калия и усугублять многие из этих состояний. Гиперкалиемия может возникать после введения калийсодержащих жидкостей, добавок калия (например, хлорида калия, фосфата калия, ацетата калия), НПВП, ингибиторов АПФ и спиронолактона. Гипокалиемия может возникнуть после внутривенного введения жидкостей, инсулина, бикарбоната натрия, декстрозы, диуретиков и β-агонистов (например, адреналина, тербуталина). У любого госпитализированного пациента, получающего какое-либо из этих лекарств, особенно при наличии любого из состояний, указанных в этой статье, требуется обязательно тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и при необходимости корректировать её.

Литература

  1. Boothe DM. Drug selection and dosing regimens. In: KirbyR, Linklater A, eds. Monitoring and Intervention for the Critically Ill Small Animal: The Rule of 20. Ames, IA: Wiley Blackwell; 2017:319–332.
  2. Ohta Y, Sakuma M, Koike K, Bates DW, Morimoto T. Influence of adverse drug events on morbidity and mortality in intensive care units: the JADE study. Int J Qual Health Care. 2014;26(6):573–578.
  3. Aljadhey H, Mahmoud MA, Mayet A, et al. Incidence of adverse drug events in an academic hospital: a prospective cohort study. Int J Qual Heath Care. 2013;25(6):648–655.
  4. Du W, Tutag Lehr V, Caverly M, Kelm L, Reeves J, Lieh-Lai M. Incidence and costs of adverse drug reactions in a tertiary care pediatric intensive care unit. J Clin Pharmacol. 2013;53(5):567–573.
  5. Uijtendaal EV, vanHarssel LL, Hugenholtz GW, et al. Analysis of potential drug-drug interactions in medical intensive care unit patients. Pharmacotherapy. 2014;34(3):213–219.
  6. Aljadhey H, Mahmoud MA, Ahmed Y, et al. Incidence of adverse drug events in public and private hospitals in Riyadh, Saudi Arabia: the (ADESA) prospective cohort study. BMJ Open. 2016;6(7): e010831.
  7. Smithburger PL, Buckley MS, Culver MA, et al. A multicenter evaluation of off-label medication use and associated adverse drug reactions in adult medical ICUs. Crit Care Med. 2015;43(8):1612–1621.
  8. Vallerand AH, Sanoski CA. Davis’s Canadian Drug Guidefor Nurses. 14th ed. Philadelphia, PA: F. A. Davis Company; 2015:250.
  9. Shehata ZH, Sabri NA, Elmelegy AA. Descriptive analysis of medication errors reported to the Egyptian national online reporting system during six months. J Am Med Inform Assoc. 2016;23(2):366–374.
  10. Horri J, Cransac A, Quantin C. Frequency of dosage prescribing medication errors associated with manual prescriptions for very preterm infants. J Clin Pharm Ther. 2014;39(6):637–641.
  11. Wahr JA, Shore AD, Harris LH. Comparison of intensive care unit medication errors reported to the United States’ MedMarx and the United Kingdom’s National Reporting and Learning System: a cross- sectional study. Am J Med Qual. 2014;29(1):61–69.
  12. Butorphanol tartrate [package insert]. Lake Forest, IL.Hospira, Inc; 2016.
  13. Salix [packageinsert].Madison, NJ.Intervet/MerckAnimalHealth; 2011.
  14. Kauffman GL Jr. The role of prostaglandins in the regulation of gastric mucosal blood flow. Prostaglandins. 1981;21 Suppl:33–38.
  15. Narita T, Sato R, Motoishi K, Tani K, Naito Y, Hara S. The interaction between orally administered non-steroidal anti-inflammatory drugs and prednisolone in healthy dogs. J Vet Med Sci. 2007;69(4):353–363.
  16. Boothe DM, Maley KA. Glucocorticoids and mineralocorticoids. In: Boothe DM, ed. Small Animal Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2nd ed. St. Louis, MO: Elsevier Saunders; 2012:1119–1146.
  17. Dowling P. Corticosteroid and nonsteroidal anti-inflammatory drug interactions. Clinician’s Brief. 2011;9(3):89–92.
  18. American Animal Hospital Association. Nine ways to minimize the risk of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. 2015 Pain AAHA/AAFP Management Guidelines for Dogs and Cats. https://www.aaha.org/ professional/resources/pain_management_nine_ways_minimize_nsaids_risk.aspx#gsc.tab=0. Published 2015. Accessed June 19, 2018.
  19. Schmitt M, Guentert TW. Biopharmaceutical evaluation of carprofen following single intravenous, oral, and rectal doses in dogs. Biopharm Drug Dispos. 1990;11(7):585–594.
  20. Wallace JL. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosa protection: why doesn’t the stomach digest itself? Physiol Rev. 2008;88(4):1547–1565.
  21. Boothe DM. Gastrointestinal pharmacology. In: Boothe DM, ed. Small Animal Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2nd ed. St. Louis, MO: Elsevier Saunders; 2012:699.
  22. KuKanich K, KuKanich B, Guess S, Heinrich E. Effect of sucralfate on the relative bioavailability of enrofloxacin and ciprofloxacin in healthy fed dogs. J Vet Intern Med. 2016;30(1):108–115.
  23. Lehto P, Kivistö KT. Effect of sucralfate on absorption of norfloxacin and ofloxacin. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38(2):248–251.
  24. Carver PL, Berardi RR, Knapp MJ, et al. In vivo interaction of ketoconazole and sucralfate in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38(2):326–329.
  25. Sulochana SP, Syed M, Chandrasekar DV, Mullangi R, Srinivas NR. Clinical drug-drug pharmacokinetic interaction potential of sucralfate with other drugs. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2016;41(5):469–503.
  26. KuKanich K, KuKanich B. The effect of sucralfate tablets vs suspension on oral doxycycline absorption in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2015;38(2):169–173.
  27. KuKanich K, KuKanich B, Harris A, Heinrich E. Effect of sucralfate on oral minocycline absorption in healthy dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2014;37(5):451–456.
  28. Gruen ME, Roe SC, Griffith E, Hamilton A, Sherman BL. Use of trazodone to facilitate postsurgical confinement in dogs. J Am Vet Med Assoc. 2014;245(3):296–301.
  29. Ripple MG, PestanerJP, Levine BS, Smialek JE. Lethal combination of tramadol and multiple drugs affecting serotonin. Am J Forensic Med Pathol. 2000;21(4):370–374.
  30. Nayyar N. Serotonin syndrome associated with sertraline, trazodone and tramadol abuse. Indian J Psychiatry. 2009;51(1):68.
  31. Falls BA, Gurrera RJ. Serotonin syndrome in a patient on tramadol, bupropion, trazodone and oxycodone. Psychosomatics. 2014;55(3): 305–309.

Источник: Cliniciansbrief, Emergency medicine & Critical care, august 2018, Peer reviewed.

СВМ № 5/2023

Вам также могут быть интересны статьи:

Сложности в анестезии, связанные с породами. Чек-лист

Как разобраться с интоксикацией

Клинический случай ятрогенной интоксикации солями висмута