Обновление классификации хронических воспалительных заболеваний кишечника у собак

Noemie Dupouy-Manescau (1), Tristan Meric (1), Odile Senecat (1), Amandine Drut (1,2), Suzy Valentin (3), Rodolfo Oliveira Leal (4) и Juan Hernandez (1, 2) *
1: Oniris VetAgroBio Nantes, Department of Clinical Sciences, Nantes-Atlantic College of Veterinary Medicine and Food Sciences, 44300 Nantes,
France
2: Microbiota Interaction with Human and Animal Team (MIHA), Micalis Institute, AgrosParisTech, Universite Paris-Saclay, Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement, 78350 Jouy-en-Josas, France
3: Hopia, Bozon Veterinary Clinic, 78280 Guyancourt, France
4: Associate Laboratory for Animal and Veterinary Sciences, AL4AnimalS, CIISA — Centre for Interdisciplinary Research in Animal Health, Faculty of
Veterinary Medicine, University of Lisbon, 1649–004 Lisbon, Portugal
* Correspondence: juan.hernandez@oniris-nantes.fr

Введение

Хронические воспалительные энтеропатии у собак (воспалительные  заболевания кишечника, ВЗК, chronic inflammatory enteropathies, CIE) — это группа заболеваний, приводящих к хроническим (т. е. длящимся 3 и более недель) или рецидивирующим клиническим проявлениям со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таким как: диарея, рвота, тошнота, урчание, метеоризм, отрыжка, боли в животе, потеря веса или сочетание этих признаков. Диагноз ставится после исключения патологии органов, не относящихся к системе пищеварения, вызывающей клинические проявления со стороны ЖКТ, кишечных паразитозов, опухолевых и инфекционных заболеваний органов пищеварения [1].

Происхождение воспаления остаётся предметом споров, но в настоящее время преобладает гипотеза о том, что иммунная система чрезмерно реагирует на факторы окружающей среды (в том числе на продукты питания и микробиоту) у генетически предрасположенных особей. Хронические воспалительные энтеропатии у собак — это многофакторные заболевания, характеризующиеся хроническим иммунным ответом [2], нарушением проницаемости эпителия стенки кишечника [3] и изменением состава и функции кишечной микробиоты, называемые дисбиозом [4]. Считается, что хронические воспалительные энтеропатии у собак возникают у генетически предрасположенных особей под влиянием эпигенетических факторов и факторов окружающей среды, которые изменяют иммунотолерантность и вызывают чрезмерную активацию врождённого и приобретённого иммунного ответа хозяина. Ось микробиота-кишечник-мозг известна своими двунаправленными взаимодействиями между центральной нервной системой и пищеварительным трактом и вызывает всё больший интерес в связи с возникновением воспалительных заболеваний кишечника [5].

В настоящее время CIE классифицируются в зависимости от клинической реакции на лечение как энтеропатии, отвечающие на изменение диеты (FRE), энтеропатии, отвечающие на антибиотики (AREs), энтеропатии, отвечающие на иммунодепрессанты (IREs), и энтеропатии, не отвечающие на лечение, или рефрактерные (NREs). Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) включают как IRE, так и NRE с наличием воспаления слизистой оболочки. Дополнительная группа CIE, называемая энтеропатиями с потерей белка (PLE), включает все хронические энтеропатии, которые приводят к гипоальбуминемии [6; 7].

Эта классификация принесла пользу клиницистам, обеспечив стандартизированный и последовательный подход. Однако наши знания продолжают развиваться, и значительные ограничения в настоящее время делают эту систему менее подходящей. Нашей целью было предложить обновлённую классификацию, учитывающую последние достижения в гастроэнтерологии собак. В этом обзоре мы стремимся кратко изложить обоснование существующей классификации, обсудить её ограничения, подчёркнутые недавними исследованиями, и предложить усовершенствованную классификацию.

Текущая классификация CIE

Истинная распространённость CIE у собак неизвестна. В специализированных больницах на долю CIE приходится 1–2% случаев, и эти показатели, вероятно, занижены, поскольку около 10–20% консультаций, проводимых в первичных учреждениях, связаны с клиническими проявлениями со стороны желудочно-кишечного тракта [1; 6; 8].

У собак с хроническими желудочно-кишечными симптомами диагноз CIE ставится после исключения кишечного паразитизма и расстройств органов, не относящихся к ЖКТ. В соответствии с действующей классификацией, при подозрении на CIE назначается на пробу одна из диет, в том числе диета с высокой усвояемостью, диета с гидролизованным белком, диета, богатая клетчаткой, и/или новая белковая диета домашнего приготовления с ограниченным количеством ингредиентов [9; 10]. Если клинические признаки исчезают после изменения рациона, диагноз относится к категории FRE. Если клинические признаки не улучшаются, традиционно рекомендуется применение антибиотиков (в основном метронидазола или тилозина). При наличии адекватного клинического ответа на применение антибиотика оно классифицируется как АРЕ. При отсутствии реакции на антибиотики обычно проводится ультразвуковое исследование, чтобы исключить какие-либо очаговые заболевания желудочно-кишечного тракта. Затем требуется гистологическое исследование биоптатов желудочно-кишечного тракта для подтверждения воспаления слизистой оболочки и исключения диффузных опухолевых нарушений и атипичных инфекций. Затем собакам дают иммунодепрессанты, а энтеропатию относят к группе CIE (IRE или NRE, в зависимости от наблюдаемой реакции). Графическое представление используемых в настоящее время категорий CIE представлено на илл. 1 [1].

Илл. 1. Представление «старой» классификации хронических воспалительных энтеропатий у собак. FRE — энтеропатия, отвечающая на изменение рациона; ARE — энтеропатия, отвечающая на антибиотики; IRE — энтеропатия, отвечающая на иммунодепрессанты; NRE — рефрактерная энтеропатия; IBD — воспалительные заболевания кишечника с воспалением слизистой оболочки стенок кишечника. (Перепечатано с разрешения автора [1]. ©Британская ассоциация ветеринарии мелких животных, 2016)

На сегодняшний день не было выявлено патогномоничных клинических признаков или параметров оценочных шкал, позволяющих различать категории CIE.

Энтеропатии, отвечающие на изменение рациона/диеты, составляют большинство случаев CIE у собак, в пределах 50−65% случаев [1; 6; 11; 12]; собаки с FRE, по-видимому, моложе, чем собаки с IRE (медиана FRE: 33 года, диапазон: 0–12 лет; медиана IRE: 6 лет, диапазон: 1–13 лет, с p < 0,001 в группе из 203 собак с диагнозом CIE) [12], и проявляют больше клинических признаков, соответствующих заболеванию толстого кишечника. У них более низкий индекс клинической активности хронической энтеропатии у собак (CCECAI) по сравнению с собаками, страдающими ARE или ВЗК (медиана FRE: 6, диапазон: 2–11; медиана ARE: 8, диапазон: 0–14; медиана IRE: 9, диапазон: 5–14, p < 0,001 в когорте из 203 собак с диагнозом CIE) [9; 12–14]. Однако не выявлено никаких полезных пороговых значений для возраста или показателей CCECAI, а также никаких специфических клинических признаков, которые помогли бы предсказать реакцию на лечение в конкретном случае. Чувствительная к глютену энтеропатия у ирландских сеттеров и пароксизмальная глютен-чувствительная дискинезия у бордер-терьеров (у 50% поражённых собак наблюдаются желудочно-кишечные симптомы) включены в категорию FRE [15; 16].

У собак с ARE наступает клиническая ремиссия после приёма метронидазола, тетрациклина или тилозина. На долю ARE приходится от 15 до 35% случаев CIE [1; 6; 12; 17]. Предполагаемые основные механизмы включают уменьшение в кишечной микробиоте количества вредных бактерий и, по устным сообщениям, прямые иммуномодулирующие свойства [18]. В частности, известно, что метронидазол и тилозин обладают противовоспалительным действием, модулируя синтез ряда медиаторов и цитокинов [19; 20]. В основном контингент заболевших представлен молодыми собаками крупных пород, с непропорционально высокой частотой у немецких овчарок [12; 21]. Однако возраст и породы собак в значительной степени совпадают у разных подтипов CIE. Рецидивы часты (в проспективном исследовании рецидивы диареи произошли у 12 из 14 собак в течение 30 дней после прекращения приёма тилозина) [6; 22].

Энтеропатии, отвечающие на иммунодепрессанты, поддаются лечению глюкокортикоидами (преднизолон, будесонид), другими иммунодепрессантами (циклоспорин, азатиоприн, хлорамбуцил) или их комбинацией. На долю IRE приходится от 10 до 25% CIE [6].

От 5 до 45% собак с CIE невосприимчивы к лечению (NRE) [6]. Такие CIE имеют худший долгосрочный прогноз и высокую частоту эвтаназии [9; 23].

Энтеропатии с потерей белка (PLE) включают в себя все энтеропатии, которые вызывают потерю белка и мальабсорбцию, что приводит к гипоальбуминемии. Воспалительные PLE считаются тяжёлыми формами CIE. В случае гипоальбуминемии стандартный подход к диагностике CIE меняется. В этом случае биопсия кишки обычно берётся сразу, а вместо ступенчатого подхода (диета – антибиотики – иммуносупрессия) сразу назначаются иммунодепрессанты (в основном глюкокортикоиды и хлорамбуцил) на ранней стадии в сочетании с диетой с высокой усвояемостью и ультранизким содержанием жиров, с антибиотиками или без них [1; 24–27]. Кроме того, PLE часто осложняются гиперкоагуляцией и, следовательно, требуют профилактической терапии тромбозов [28]. Механизм до сих пор неизвестен, однако среди важных факторов рассматривают снижение активности антитромбина в плазме крови, основное заболевание, а также медикаментозное лечение (глюкокортикоиды), при этом тромбоэмболия лёгочной артерии является в этих случаях одним из наиболее серьёзных осложнений [29; 30].

Ограничения и пересмотр текущей классификации

Направленность на восстановление баланса микрофлоры (эубиоз)

Роль кишечной микробиоты в поддержании здоровья человека и животных в настоящее время хорошо изучена. Изменения в составе и функционировании кишечной микробиоты (дисбиоз) связаны с болезнями собак. По сути, наблюдается общее снижение уровня её насыщенности и разнообразия. У большинства поражённых собак преобладают типы Pseudomonadota и Actinomycetota, а типы Bacteroidota, Bacillota и Fusobacteria встречаются в меньшем количестве. Среди представителей типа Pseudomonadota наблюдается увеличение численности семейства Enterobacteriaceae. Увеличивается численность представителей типа Bacteroidota, семейства Paraprevotellaceae и рода Porphyromonas. Наконец, среди представителей типа Bacillota сообщалось о снижении численности Faecalibacterium (единственного вида этого рода F. prausnitzii), родов Blautia и Turicibacter, а также Peptacetobacter hiranonis [18; 31–35]. Индекс дисбиоза (DI) был разработан на основе математического алгоритма с использованием количественного ПЦР-анализа восьми групп бактерий (например, Blautia, Peptacetobacter hiranonis, Escherichia coli, Faecalibacterium, Fusobacterium, Streptococcus, Turicibacter и совокупности бактерий), которые обычно изменяются у собак с CIE [36]. DI с пороговым значением 0 позволяет отличать собак с хронической воспалительной энтеропатией от здоровых собак с чувствительностью 74% и специфичностью 95%. Этот инструмент позволяет выявлять дисбиоз и отслеживать возвращение к эубиозу после соответствующего лечения.

Дисбиоз кишечника влечёт за собой нарушение связанных с микробиологией метаболических путей, таких как синтез короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и индола, биотрансформация желчных кислот и протеолитическая активность [31; 37–46]. Например, КЦЖК (то есть ацетат, пропионат и бутират) являются основными конечными продуктами кишечной бактериальной ферментации неперевариваемых пищевых компонентов, таких как пищевые волокна. КЦЖК являются важным источником энергии для колоноцитов; они усиливают барьерную функцию эпителия за счёт укрепления плотных контактов и регулируют функцию Т-лимфоцитов [47–50]. В другом хорошо документированном примере деконъюгация и дегидроксилирование первичных желчных кислот во вторичные протекают с помощью ферментов, выделяемых кишечной микробиотой (Bacteroides, Clostridium, Bifidobacterium, Lactobacillus…) [51]. У собак с CIE была обнаружена сниженная экскреция вторичных желчных кислот. Она предположительно связана со снижением численности Fusobacterium и Peptacetobacter hiranonis [52]. Было показано, что желчные кислоты обладают антибактериальной активностью, регулируют микробную популяцию кишечника, и как сигнальные лиганды для множества рецепторов (рецептор гормона фарнезоида X, рецептор белка Такеда G 5…), влияют как на метаболизм хозяина, так и на иммунный ответ [51].

Эти данные дают некоторые доказательства того, что дисбиоз кишечника способствует развитию воспаления в кишечнике, и, таким образом, дают обоснование для продвижения терапевтических стратегий, направленных на восстановление эубиоза [40].

Направленность на сокращение использования антибиотиков

Метронидазол и другие антибиотики успешно применялись у собак с хроническими желудочно-кишечными симптомами на протяжении десятилетий. Однако в последнее время накопилось много информации об их вредном воздействии на микробиоту кишечника. Сообщается о стойких изменениях в разнообразии и количестве микробиоты после лечения метронидазолом и тилозином, что может объяснить частоту клинических рецидивов после прекращения лечения [4; 12; 22; 53–59]. Структура и выводы опубликованных работ, изучающих микробиологические последствия применения метронидазола или тилозина, обобщены в таблице 1.

Кроме того, растёт обеспокоенность по поводу устойчивости к противомикробным препаратам, которая является одной из наиболее серьёзных и неизбежных проблем, связанных со здоровьем, во всём мире. Отчёт показал, что 54% изолятов Clostridium perfringens, выделенных от домашних собак с острой диареей, имели пониженную чувствительность к метронидазолу, включая собак, ранее не получавших лечения антибиотиками, что позволяет предположить, что резистентные штаммы могут передаваться от одного животного к другому [65]. Как следствие, собаки считаются возможным резервуаром устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий [66–70].

В результате в последние годы клинический подход к CIE эволюционировал в сторону постепенного отказа от применения антибиотиков и их замены методами, направленными на восстановление функциональной микробиоты кишечника [71].

Таблица 1. Резюме исследований, оценивающих влияние лечения метронидазолом и тилозином на микробиоту кишечника у собак

Восстановление кишечной микрофлоры

В последние годы было изучено несколько стратегий, направленных на восстановление функциональности дисбиотической микробиоты кишечника, которые включают изменение рациона питания, использование пребиотиков, пробиотиков, симбиотиков, постбиотиков и трансплантацию фекальной микробиоты.

• Пребиотики — это нежизнеспособные субстраты, которые служат питательными веществами для полезных микроорганизмов. Они влияют на состав бактериальных сообществ, а также на метаболическую активность микроорганизмов, включая синтез КЦЖК [72]. Исследования на моделях грызунов и на людях, страдающих ВЗК, продемонстрировали преимущества применения пребиотиков, которые уменьшают гистологические повреждения, выработку провоспалительных цитокинов и окислительный стресс [73–79]. Хотя общий уровень доказательств эффективности пребиотиков у людей с ВЗК невысок, результаты двух рандомизированных клинических исследований представляют интерес [80; 81]. Они оценивали пищевые продукты из пророщенного ячменя — пищевые волокна, относимые к пребиотикам, которые, как было продемонстрировано, снижают показатели шкалы клинической активности заболевания. У собак с CIE было проведено два рандомизированных клинических исследования для оценки потенциальной пользы пребиотиков [82; 83]. В первом ß-глюканы и маннан-олигосахариды не принесли какой-либо существенной клинической пользы собакам, страдающим CIE; однако выборка исследования была недостаточной (девять собак в группе с добавками и десять собак в группе плацебо) [82]. Во втором исследовании собаки с хронической диареей, реагировавшие на гидролизованный рацион (FRE), были случайным образом распределены либо в группу, получавшую ß-глюканы, маннан-олигосахариды, хондроитинсульфат и гликозаминогликаны, либо в группу плацебо. Между группами не было выявлено существенных различий в частоте рецидивов после возвращения к первоначальному рациону питания, но выборка исследования также была недостаточной (восемь собак в опытной группе против пяти в контрольной) [83]. В более позднем РКИ симбиотическая добавка IgY (пробиотики: Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Enterococcus faecium и Bacillus subtilis; пребиотики: бета-глюканы, маннан-олигосахариды и D-манноза; иммуноглобулин IgY, полученный из желтка куриных яиц) привела к снижению уровня кальпротектина в кале и С-реактивного белка в крови, увеличению количества клостридий (класс Bacillota) и бактероидов (род Bacteroidota) на слизистой оболочке толстой кишки и снижению количества энтеробактерий у собак с CIE. В этом исследовании не было продемонстрировано никаких клинических преимуществ [84]. Таким образом, доказательств какой-либо пользы для собак нет, а у людей она остаётся низкой; тем не менее, ни у одного из видов не было зарегистрировано побочных эффектов. Приём добавок с фруктоолигосахаридами может оказаться более перспективной стратегией, которую стоит изучить [85; 86].
• Пробиотики, по определению ВОЗ, это «живые микроорганизмы, которые при введении в достаточных количествах приносят пользу здоровью хозяина» [87]. У собак, страдающих CIE, РКИ, изучающие пользу пробиотиков, остаются редкостью [84; 88]. Мультиштаммовый пробиотик VSL#3 сравнивали с преднизолоном/метронидазолом у собак, страдающих CIE [89]. На 90-й день в обеих группах было обнаружено значительное улучшение показателей CCECAI по сравнению с 0-м днём. В другом контролируемом исследовании собакам с CIE назначали традиционное лечение (гидролизованный белковый рацион, преднизолон и антибиотики) отдельно или в комбинации с Saccharomyces boulardii (дозировка 109/кг 2 раза в день). Использование дрожжей было связано с более низким показателем CCECAI на 45-й и 60-й дни [90]. Хотя доказательств по-прежнему мало, эти данные подтверждают правомерность использования пробиотиков у собак с CIE. Основываясь на индивидуальном опыте и исследовании VSL#3, следует рассмотреть возможность использования пробиотиков с несколькими штаммами.
• Симбиотики являются результатом сочетания пре- и пробиотиков в одном продукте и в последнее время приобрели популярность для применения у собак и кошек. Хотя исследований об их эффективности мало, они кажутся многообещающими вариантами с точки зрения соответствия требованиям [84].
• Постбиотики относятся к мёртвым микроорганизмам или продуктам микробного метаболизма, полезным для здоровья кишечника [91]. Хотя постбиотики не содержат живых микроорганизмов, они могут обладать полезными свойствами, основанными на их плейотропных эффектах, включающих противовоспалительные, антиоксидантные, иммуномодулирующие и противоопухолевые свойства [92; 93]. После тщательного изучения литературы мы не нашли исследований, в которых изучалось бы использование продукта, обладающего только постбиотическими свойствами, у собак с CIE.
• Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ, FMT) в настоящее время признана стандартом медицинской помощи людям, страдающим рецидивирующей инфекцией Clostridioides difficile [94]. Имеющиеся данные свидетельствуют о благоприятном воздействии ТФМ на пациентов с язвенным колитом лёгкой и средней степени тяжести, но нет достаточных доказательств для того, чтобы рекомендовать этот терапевтический метод в обычной клинической практике, и его применение в настоящее время ограничено исследованиями [95]. На сегодняшний день опубликовано только одно рандомизированное контрольное исследование, одно проспективное исследование и шесть тематических отчётов/серий о применении FMT у собак с CIE/ВЗК [96–103]. В ходе рандомизированного исследования собакам с CIE в качестве плацебо в дополнение к преднизолону и гидролизованной диете давали либо FMT, либо стерильную физиологическую клизму [102]. Показатели CCECAI значительно улучшились в обеих группах, но существенных различий между группами не было. Однако исследование было недостаточно крупным (семь собак в группе FMT и шесть собак в контрольной группе), и было бы полезно повторить его с более крупными группами собак. У собак, получавших FMT, не наблюдалось никаких побочных эффектов. Самое крупное исследование — ретроспективная серия наблюдений за 41 собакой с CIE, не реагирующими на диету, пробиотики или иммуносупрессию [101]. Включённые в исследование собаки получали от одного до пяти сеансов FMT со свежезамороженными фекалиями с помощью ректальных клизм. У 31 из 41 собаки (76%) применение FМТ сопровождалось клиническим улучшением. У 20 из 41 собаки удалось снизить дозу кортикостероидов и прервать лечение антибиотиками. Индекс активности ВЗК у собак (CIBDAI) значительно снизился. Однако в исследование не была включена контрольная группа, чтобы лучше оценить роль, которую играет FMT в наблюдаемом улучшении [101]. Как и в случае с людьми, имеющиеся данные могут свидетельствовать в пользу применения FMT у собак с CIE, хотя фактические данные остаются ограниченными и требуют оценки в будущих исследованиях.
• Интересно, что в недавней публикации сообщается о клинической ремиссии у двух собак, страдающих NRE, при применении холестирамина — секвестранта желчных кислот. Предполагается, что положительный эффект обусловлен коррекцией избытка первичных желчных кислот, возникающего в результате дисметаболизма желчных солей, связанного с дисбактериозом кишечника (уменьшением количества бактерий, переносящих дегидрогеназу желчных солей), или снижением экспрессии апикального натрийзависимого рецептора транспортёра желчных кислот (ASBT) на щёточной кайме подвздошной кишки у собак с CIE [104].

В таблице 2 перечислены соответствующие исследования по стратегиям модулирования микробиоты кишечника у собак с CIE.

Таблица 2. Резюме исследований, оценивающих влияние различных стратегий на модуляцию кишечной микробиоты

Пересмотр эффективности диет

Изменения диеты остаются самым простым способом модуляции кишечной микробиоты. В дополнение к продуктам, обогащённым клетчаткой, которые действуют как пребиотики, продукты с гидролизованными белками, изначально предназначенные для снижения иммуногенности, также показали благоприятное воздействие на состав кишечной микробиоты и на биотрансформацию солей желчных кислот [40]. Таким образом, предполагается, что клиническое улучшение, наблюдаемое при применении гидролизованных диет, связано не только с их иммунным эффектом, но и с их благотворным воздействием на микробиоту кишечника.

Несколько серийных случаев подтверждают роль диетических изменений, показывая, что случаи, первоначально классифицированные как NREs, могут быть в конечном итоге переклассифицированы в FRE после дополнительного изменения рациона питания. В проспективном исследовании сообщалось, что клиническая ремиссия была достигнута у восьми из десяти собак со стероидрезистентными воспалительными процессами, у которых единственным изменением в лечении была дополнительная модификация диеты [105]. В другом ретроспективном многоцентровом исследовании 18% из 142 собак с CIE были классифицированы как NRE, однако 88% из них были переведены на новую коммерческую диету или диеты домашнего приготовления, и 68% из собак на новой диете продемонстрировали улучшение после перехода [106]. Таким образом, оказывается, что, несмотря на признание диеты в качестве первого шага нынешнего подхода, основанного на лечении, в некоторых случаях пробы диет не доводятся до конца. Это может быть вызвано разочарованием владельцев из-за повторных попыток, не давших результатов. Новые данные о поддающемся диетической коррекции NRE предлагают владельцам на 2 недели перевести своих собак на одну из следующих пробных диет — коммерческая легкоусвояемая диета, коммерческая белковая или гидролизованный рацион, домашняя диета с ограниченным количеством ингредиентов и новая домашняя белковая диета. Кроме того, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клиницистам следует повторить пробные диеты в случае, если CIE не реагирует должным образом на иммуносупрессию.

Кроме того, в двух недавних публикациях было высказано предположение, что по крайней мере некоторые воспалительные PLE реагируют только на диету. В серии наблюдений за одиннадцатью йоркширскими терьерами, страдавшими подтверждёнными (n = 4) или предполагаемыми (n = 7) воспалительными заболеваниями, которые лечились изменением рациона без применения иммунодепрессантов, клинические и биологические улучшения наблюдались у восьми собак [25]. В другой серии наблюдений из 27 собак с подтверждёнными воспалительными процессами, которых лечили только диетой с ультранизким содержанием жиров, у 23 собак наступило улучшение (полный ответ у 12 из 27 собак и частичный ответ у 11 из 27 собак) [107]. Интересно, что критерий CCECAI, равный восьми, показал чувствительность в 83% и специфичность в 89% для различения реагирующих и не реагирующих на пищу CIE. Таким образом, диета со сверхнизким содержанием жиров может быть полезна в качестве первой линии лечения для многих собак, страдающих воспалительными заболеваниями лёгкой и умеренной клинической тяжести. В зависимости от реакции на лечение, PLE могут быть подразделены на пищевые (FR-PLE) и непищевые (NR-PLE), которые требуют дополнительного лечения иммунодепрессантами, а затем подразделяются на иммунодепрессивные (IR-PLE) и нечувствительные (NR-PLE).

Предложения по улучшению классификации CIE у собак

Предложение по обновлённой классификации CIE собак представлено на илл. 2.

Илл. 2. Предложение по уточнённой классификации хронических воспалительных энтеропатий. FRE — энтеропатия, реагирующая на диету; FR-PLE — энтеропатия, приводящая к потере белка, реагирующая на диету; MrMRE — энтеропатия, реагирующая на модуляцию микробиоты; IRE — энтеропатия, реагирующая на иммунодепрессанты; IR-PLE — энтеропатия, приводящая к потере белка, реагирующая на иммунодепрессанты; NRE — рефрактерная энтеропатия; NR-PLE — рефрактерная энтеропатия, приводящая к потере белка

Несколько аргументов указывают на необходимость пересмотра категории FRE и на то, что её доля недооценивается:

1. В нескольких исследованиях сообщается, что часть NRE на самом деле являются нераспознанными FRE, что увеличивает долю FRE и подтверждает идею о том, что тестирование диетических добавок является краеугольным камнем диагностического и терапевтического подхода к лечению хронических расстройств пищеварения у собак [105; 106].
2. Дисбиоз кишечника стал считаться важным фактором, способствующим воспалению кишечника у людей и животных. Поскольку диета является наиболее эффективным средством регулирования кишечной микробиоты, вполне вероятно, что часть положительных эффектов, наблюдаемых клинически, обусловлена восстановлением баланса кишечной микробиоты.
3. Наконец, часть животных с диагностированным PLE отвечает на изменения в рационе и, следовательно, попадает в категорию FRE и может быть отнесена к подкатегории FR-PLE. На практике всегда трудно ограничить лечение животных с потенциально нестабильным состоянием только изменениями в рационе. Оценка CCECAI может быть ценным инструментом для различения случаев, в которых будет достаточно только изменения рациона (CCECAI < 8), от тех, которые также требуют назначения иммунодепрессантов (CCECAI > 8) [107].

Замещение ARE на MrMRE

Использование антибиотиков при лечении CIE постепенно вытесняется другими подходами к лечению дисбиоза кишечника. Некоторыми авторами был предложен термин «идиопатический дисбиоз кишечника», однако он не отражает объёма существующих методов лечения [108]. Мы предлагаем заменить ARE категорией, которая охватывает все методы модуляции кишечной микробиоты (энтеропатия, реагирующая на модуляцию, связанную с микробиотой — MrMRE). К этой категории относятся энтеропатии, отвечающие на приём пребиотиков, пробиотиков, постбиотиков, симбиотиков, трансплантацию фекальной микрофлоры, секвестранты желчных кислот и некоторые изменения в рационе питания. В этой концепции FRE и MrMRE частично совпадают, поскольку изменение рациона питания может привести к клиническому улучшению, связанному с модуляцией микробиоты или других иммунных или неиммунных механизмов. Преимущество категории MrMRE заключается в том, что она может быть адаптирована с течением времени, поскольку разумно предположить, что в ближайшие годы появятся новые методы.

Для категории MrMRE не существует надёжного диагностического критерия. Клиническая значимость использования дисбиотического индекса для прогнозирования реакции на стратегии модуляции микробиоты ещё не доказана. Этот инструмент по-прежнему представляет интерес для мониторинга животных, страдающих дисбиозом кишечника. Ассоциация гипокобаламинемии, гиперфолатемии и нормальной трипсиноподобной иммунореактивности сыворотки крови, хотя и очень незначительная, должна вызвать у нас подозрение на дисбактериоз кишечника (повышенное потребление витамина В12 и повышенная выработка фолиевой кислоты абнормальной микробиотой) [109]. Гипокобаламинемия остаётся неспецифичным отклонением, поскольку она может возникать при экзокринной недостаточности поджелудочной железы, мальабсорбции в подвздошной кишке или синдроме Имерслунда-Гресбека [109].

Сокращение объёма IRE и NRE

В связи с ростом доли CIE, приходящейся на FRE и MrMRE, в настоящее время IREs и NRES, по-видимому, составляют меньшинство среди CIE. Необходимы новые эпидемиологические исследования, чтобы определить их реальные масштабы. Кроме того, новые методы лечения (включая секвестранты желчных солей и специфичные пре-/про-/постбиотики, направленные на восстановление функциональной микробиоты), которые должны стать полезными для отдельных групп, могут в дальнейшем привести к сокращению доли собак, нуждающихся в иммуносупрессии, или собак, которые не реагируют ни на какое другое лечение.

Диагностика IRE и NRE остаётся сложной, поскольку она является кульминацией полного процесса исключения всех других диагнозов, включая FRE и MrMRE. Исследование показало, что концентрация СРБ в сыворотке крови 9,1 мг/л или выше позволяет отличить (с чувствительностью 72% и специфичностью 100%) собак с IRE от собак с FRE или ARE [110]. Использование этого анализа для выявления собак с IRE может быть клинически значимым, но для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования, проведённые в соответствии с текущей классификацией на больших группах.

Заключение

В заключение мы предлагаем уточнённую классификацию CIES собак, которая учитывает последние достижения в нашем понимании этих заболеваний. Наиболее важные новые выводы заключаются в том, что (I) изменения в рационе питания считаются более важными; (II) сокращение использования антибиотиков оставляет место для нескольких стратегий модуляции кишечной микробиоты; и (III) случаи, требующие применения иммуносупрессивной терапии, по-видимому, встречаются реже, чем предполагается в настоящее время.

Энтеропатии, отвечающие на модуляцию микрофлоры кишечника (MrMRE), могут составлять важную часть CIE, поскольку эта терапия направлена на устранение ключевого патогенного элемента. Однако лучший способ восстановить баланс кишечной микробиоты ещё предстоит выяснить. Будущие исследования таких препаратов должны быть подвергнуты проверке их способности восстанавливать функциональную микробиоту.

Вклад авторов: концептуализация — N. D.-M., T. M. и J. H.; методология — N. D.-M., T. M. и J. H.; написание, подготовка первоначального проекта — N. D.-M., T. M. и J. H.; написание, обзор и редактирование — N. D.-M., T. M., O. S., A. D., S. V., R. O. L. и J. H. Все авторы прочитали опубликованную версию рукописи и согласились с ней.

Конфликты интересов: исследования T. M. и J. H. финансируются Royal Canin®. R. O. L. также получил финансирование от Royal Canin®, Hill’s® и Purina®. Все эти производители выпускают на рынок гидролизованные корма для собак.

Литература

1. Dandrieux, J.R.S. // Small Anim. Pract. 2016, 57, 589–599.
2. Hernandez, J.; Rouille, E.; Chocteau, F. et all. // Bowel Dis. 2021, 27, 1975–1985.
3. Kobayashi, S.; Ohno, K.; Uetsuka, K. et all. // J. Vet. Med. Sci. 2007, 69, 745–749.
4. Pilla, R.; Suchodolski, J.S. // Front. Vet. Sci. 2020, 6, 498.
5. Gunther, C.; Rothhammer, V.; Karow, M. et all. // Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8870.
6. Dandrieux, J.R.S.; Mansfield, C.S. // Vet. Med. Res. Rep. 2019,10, 203–214.
7. Heilmann, R.M.; Steiner, J.M. // J. Vet. Intern. Med. 2018, 32,1495–1508.
8. O’Neill, D.G.; James, H.; Brodbelt, D.C. et all. // BMC Vet. Res. 2021,17, 69.
9. Allenspach, K.; Wieland, B.; Grone, A. et all. // J. Vet. Intern. Med. 2007, 21, 700–708.
10. Mandigers, P.J.J.; Biourge, V.; van Den Ingh, T.S.G.A.M. et all. // J. Vet. Intern. Med. 2010,24, 1350–1357.
11. Kawano, K.; Shimakura, H.; Nagata, N. et all. // J. Vet. Med. Sci. 2016, 78,1377–1380.
12. Allenspach, K.; Culverwell, C.; Chan, D. // Vet. Rec. 2016,178, 368.
13. Munster, M.; Horauf, A.; Bilzer, T. // Berl. Munch. Tierarztl. Wochenschr. 2006,119,493–505.
14. Allenspach, K.; Rufenacht, S.; Sauter, S. et all. // J. Vet. Intern. Med. 2006, 20, 239–244.
15. Biagi, F.; Maimaris, S.; Vecchiato, C.G. et all. // Minerva Gastroenterol. Dietol. 2020, 66,151–156.
16. Lowrie, M.; Garden, O.A.; Hadjivassiliou, M. et all. // J. Vet. Intern. Med. 2018, 32, 775–781.
17. Dandrieux, J.R.S.; Martinez Lopez, L.M.; Prakash, N. et all. // Aust. Vet. J. 2019, 97, 301–307.
18. Honneffer, J.B.; Minamoto, Y.; Suchodolski, J.S. // World J. Gastroenterol. 2014, 20,16489–16497.
19. Shakir, L.; Javeed, A.; Ashraf, M.; Riaz, A. // Pharmazie 2011, 66, 393–398.
20. Cao, X.; Dong, M.; Shen, J. et all. // Int. J. Antimicrob. Agents 2006, 27, 431–438.
21. German, A.J.; Hall, E.J.; Day, M.J. // J. Vet. Intern. Med. 2001,15,14–25.
22. Westermarck, E.; Skrzypczak, T.; Harmoinen, J. et all. // J. Vet. Intern. Med. 2005,19,177–186.
23. Craven, M.; Simpson, J.W.; Ridyard, A.E.; Chandler, M.L. // J. Small Anim. Pract. 2004, 45, 336–342.
24. Erdmann, C.; Heilmann, R.M. // Tierarztl. Prax. Ausg. K Kleintiere Heimtiere 2017, 45, 317–327.
25. Rudinsky, A.J.; Howard, J.P.; Bishop, M.A. et all. // J. Small Anim. Pract. 2017, 58,103–108.
26. Okanishi, H.; Yoshioka, R.; Kagawa, Y.; Watari, T. // J. Vet. Intern. Med. 2014, 28, 809–817.
27. Dandrieux, J.R.S.; Noble, P.-J.M.; Scase, T.J. et all. // J. Am. Vet. Med. Assoc. 2013,242,1705–1714.
28. de Laforcade, A.; Bacek, L.; Blais, M. et all. // J. Vet. Emerg. Crit. Care 2022, 32, 289–314.
29. Jacinto, A.M.L.; Ridyard, A.E.; Aroch, I. et all. // J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 2017, 53,185–192.
30. Goodwin, L.V.; Goggs, R.; Chan, D.L.; Allenspach, K. // J. Vet. Intern. Med. 2011,25, 273–277.
31. Suchodolski, J.S.; Markel, M.E.; Garcia-Mazcorro, J.F. et all. // PLOS ONE 2012, 7, e51907.
32. Packey, C.D.; Sartor, R.B. // Curr. Opin. Infect. Dis. 2009,22,292–301.
33. Felix, A.P.; Souza, C.M.M.; De Oliveira, S.G. // Anim. Feed Sci. Technol. 2022, 283,115183.
34. Xenoulis, P.G.; Palculict, B.; Allenspach, K. et all. // FEMS Microbiol. Ecol. 2008, 66, 579–589.
35. Cassmann, E.; White, R.; Atherly, T. et all. // PLOS ONE 2016,11, e0147321.
36. AlShawaqfeh, M.K.; Wajid, B.; Minamoto, Y. et all. // FEMS Microbiol. Ecol. 2017, 93, fix136.
37. Kathrani, A.; Allenspach, K.; Fascetti, A.J. et all. // J. Vet. Intern. Med. 2018, 32,1026–1032.
38. Whitfield-Cargile, C.M.; Cohen, N.D.; Chapkin, R.S. et all. // Gut Microbes 2016, 7, 246–261.
39. Guard, B.C.; Honneffer, J.B.; Jergens, A.E. et all. // J. Vet. Intern. Med. 2019, 33,1295–1305.
40. Wang, S.; Martins, R.; Sullivan, M.C. et all. // Microbiome 2019, 7,126.
41. Mariaule, V.; Kriaa, A.; Soussou, S. et all. // Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2817.
42. Motta, J.; Magne, L.; Descamps, D. et all. // Gastroenterology 2011,140, 1272–1282.
43. Hernandez, J.; Kriaa, A.; Mariaule, V. et all. // De L’academie Veterinaire De Fr. 2022,175,1–7.
44. Denadai-Souza, A.; Bonnart, C.; Tapias, N.S. et all. // Sci. Rep. 2018, 8, 7834.
45. Maeda, S.; Ohno, K.; Uchida, K. et all. // J. Vet. Med. Sci. 2014, 76,1119–1127.
46. Comito, R.; Porru, E.; Interino, N. et all. // Metabolites 2023,13, 980.
47. Riviere, A.; Selak, M.; Lantin, D. et all. // Front. Microbiol. 2016, 7, 00979.
48. Arpaia, N.; Campbell, C.; Fan, X. et all. // Nature 2013, 504, 451–455.
49. Rhimi, S.; Kriaa, A.; Mariaule, V. et all. // Metabolites 2022,12,1176.
50. Peng, L.; Li, Z.-R.; Green, R.S. et all. // J. Nutr. 2009,139,1619–1625.
51. Kriaa, A.; Mariaule, V.; Jablaoui, A. et all. // Cells 2022,11, 901.
52. Blake, A.B.; Guard, B.C.; Honneffer, J.B. et all. // PLOS ONE 2019,14, e0224454.
53. Suchodolski, J.S.; Dowd, S.E.; Westermarck, E. et all. // BMC Microbiol. 2009, 9, 210.
54. Werner, M.; Suchodolski, J.S.; Straubinger, R.K. et all. // J. Vet. Intern. Med. 2020, 34,1166–1176.
55. Ziese, A.-L.; Suchodolski, J.S. // Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. 2021, 51,155–169.
56. Manchester, A.C.; Webb, C.B.; Blake, A.B. et all. // J. Vet. Intern. Med. 2019, 33, 2605–2617.
57. Suchodolski, J.S. // Vet. J. 2016, 215, 30–37.
58. Kilpinen, S.; Spillmann, T.; Syrja, P. et all. // Acta Vet. Scand. 2011, 53, 26.
59. Kilpinen, S.; Spillmann, T.; Westermarck, E. // Acta Vet. Scand. 2014, 56, 43.
60. Igarashi, H.; Maeda, S.; Ohno, K. et all. // PLOS ONE 2014, 9, e107909.
61. Pilla, R.; Gaschen, F.P.; Barr, J.W. et all. // J. Vet. Intern. Med. 2020, 34, 1853–1866.
62. Belchik, S.E.; Oba, P.M.; Wyss, R. et all. // J. Anim. Sci. 2023,101, skad011.
63. Pinna, C.; Vecchiato, C.G.; Grandi, M. et all. // Animals 2020,10, 98.
64. Marclay, M.; Dwyer, E.; Suchodolski, J.S. et all. // Vet. Sci. 2022, 9, 324.
65. Gobeli, S.; Berset, C.; Burgener, A.I.; Perreten, V. // Schweiz. Arch. Fur Tierheilkd. 2012,154, 247–250.
66. Orden, C.; Blanco, J.L.; Alvarez-Perez, S. et all. // Anaerobe 2017, 43, 78–81.
67. Nagy, E. // J. Infect. Chemother. 2018, 24,164–170.
68. Toombs-Ruane, L.J.; Benschop, J.; French, N.P. et all. // Appl. Environ. Microbiol. 2020, 86, e01613–20.
69. Belas, A.; Menezes, J.; Gama, L.T.; Pomba, C. // Microb. Drug Resist. 2020, 26,1174–1185.
70. Gomez-Sanz, E.; Ceballos, S.; Ruiz-Ripa, L. et all. // Front. Microbiol. 2019,10, 485.
71. Cerquetella, M.; Rossi, G.; Suchodolski, J.S. et all. // J. Small Anim. Pract. 2020, 61, 211–215.
72. Aggeletopoulou, I.; Konstantakis, C.; Assimakopoulos, S.F.; Triantos, C. // Microb. Pathog. 2019,137,103774.
73. Rufino, M.N.; Aleixo, G.F.P.; Trombine-Batista, I.E. et all. // J. Nutr. Biochem. 2018, 62,1–8.
74. Koleva, P.T.; Valcheva, R.S.; Sun, X. et all. // Br. J. Nutr. 2012,108,1633–1643.
75. Hedin, C.; Mullard, M.; Sharratt, E. et all. // Inflamm. Bowel Dis. 2010,16, 2099–2108.
76. Ferenczi, S.; Szegi, K.; Winkler, Z. et all. // Sci. Rep. 2016, 6, 34132.
77. Cai, Y.; Liu, W.; Lin, Y. et all. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 34, 1554–1562.
78. Valcheva, R.; Koleva, P.; Martinez, I. et all. // Gut Microbes 2019, 10, 334–357.
79. Laurell, A.; Sjoberg, K. // J. Gastroenterol. 2017, 52, 477–485.
80. Peters, V.; Dijkstra, G.; Campmans-Kuijpers, M.J.E. //. Nutr. Rev. 2021, 80,1179–1193.
81. Slavin, J. // Nutrients 2013, 5,1417–1435.
82. Segarra, S.; Martinez-Subiela, S.; Cerda-Cuellar, M. et all. // BMC Vet. Res. 2016,12, 49.
83. Glanemann, B.; Seo, Y.-J.; Priestnall, S.L. et all. // PLOS ONE 2021,16, e0250681.
84. Sahoo, D.K.; Allenspach, K.; Mochel, J.P. et all. // Vet. Sci. 2022,10, 25.
85. Pinna, C.; Vecchiato, C.G.; Bolduan, C. et all. // BMC Vet. Res. 2018,14,106.
86. Rahim, M.A.; Saeed, F.; Khalid, W. et all. // Int. J. Food Prop. 2021,24,1588–1602.
87. WHO. // World Health Organization: Rome, Italy, 2006; ISBN 978–92–5–105513–7.
88. Jensen, A.P.; Bjornvad, C.R. // J. Vet. Intern. Med. 2019, 33,1849–1864.
89. Rossi, G.; Pengo, G.; Caldin, M. et all. // PLOS ONE 2014, 9, e94699.
90. D’Angelo, S.; Fracassi, F.; Bresciani, F. et all. // Vet. Rec. 2018,182, 258.
91. Tsilingiri, K.; Rescigno, M. Postbiotics: What Else? Benef. Microbes 2013, 4,101–107.
92. Dobson, A.; Cotter, P.D.; Ross, R.P.; Hill, C. // Appl. Environ. Microbiol. 2012, 78,1–6.
93. Takacova, M.; Bomba, A.; Tothova, C. et all. // Life 2022,12, 723.
94. Chapman, B.C.; Moore, H.B.; Overbey, D.M. et all. // J. Trauma Acute Care Surg. 2016, 81, 756–764.
95. Lopetuso, L.R.; Deleu, S.; Godny, L. et all. // Gut 2023, 72,1642–1650.
96. Innocente, G.; Patuzzi, I.; Furlanello, T. et all. // Vet. Sci. 2022, 9, 502.
97. Niina, A.; Kibe, R.; Suzuki, R. et all. // Vet. Med. Res. Rep. 2019,10,197–201.
98. Niina, A.; Kibe, R.; Suzuki, R. et all. // Biosci. Microbiota Food Health 2021, 40, 98–104.
99. Sugita, K.; Shima, A.; Takahashi, K. et all. // Vet. Med. Sci. 2021, 83, 984–989.
100. Cerquetella, M.; Marchegiani, A.; Rossi, G. et all. // Front. Vet. Sci. 2022, 9, 893342.
101. Toresson, L.; Spillmann, T.; Pilla, R. et all. // Vet. Sci. 2023,10, 271.
102. Collier, A.J.; Gomez, D.E.; Monteith, G. et all. // PLoS ONE 2022,17, e0276295.
103. Boterro, E.; Benvenuti, E.; Ruggiero, P. // Veterinaria 2017, 31,1–12.
104. Toresson, L.; Steiner, J.M.; Suchodolski, J.S. // Canine Med. Genet. 2021, 8,1.
105. Jablonski Wennogle, S.A.; Stockman, J.; Webb, C.B. // J. Small Anim. Pract. 2021, 62, 756–764.
106. Duverge, S. et all. // In Proceedings of the European Veterinary Internal Medicine — Companion Animals Annual Congress, Gothenburg, Sweden, 3 September 2022.
107. Nagata, N. et all. // J. Vet. Intern. Med. 2020, 34, 659–668.
108. Jergens, A.E.; Heilmann, R.M. // Front. Vet. Sci. 2022, 9, 923013.
109. Hernandez, J. et all. // Vet. Clin. N. Am. Small Anim. Pract. 2021, 51,137–153.
110. Heilmann, R.M. et all. // J. Vet. Intern. Med. 2018, 32, 679–692.

Источник: Animals 2024, 14, 681. © 2024 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution (CC BY) license.

СВМ № 4/2024

Вам также могут быть интересны статьи:

Микробиом и метаболом кишечника: роль у здоровых собак и у собак с патологиями ЖКТ

Хроническая диарея у собак

Бактерии рода Campylobacter и нейтрофильное воспаление кишечника у кошек

Корреляция между результатами ультразвукового и гистологического исследования у собак с воспалительными заболеваниями кишечника

Диагностика хронической диареи у кошки

Лекарственные дисбактериозы: причины и последствия