Клинический случай гипоадренокортицизма на фоне лечения гипофизарной формы гиперадренокортицизма трилостаном

С момента сертификации трилостана в Российской Федерации его применение стало самым распространённым способом лечения гиперадренокортицизма любой этиологии у собак. Трилостан очень эффективно подавляет секрецию кортизола и клинические симптомы более чем у 90 % пациентов с ГГАК [2]. Преимуществами трилостана являются высокая эффективность и возможность объективной оценки лечения с помощью стимулирующей пробы с АКТГ или пре-«Веторил»-мониторинга. Хотя можно ожидать, что действие трилостана как ингибитора фермента полностью обратимо, тем не менее возможен некроз коры надпочечников, ведущий к длительной или постоянной недостаточности синтеза кортизола, с одновременной недостаточностью альдостерона или без неё. Возможно также снижение секреторного резерва альдостерона; это частое явление независимо от степени контроля ГГАК, которое нельзя прогнозировать по результату анализа на электролиты. Недостаточность альдостерона может угрожать жизни [2].

Хотя теоретически эффекты трилостана как ингибитора фермента могут быть обратимы в течение 1–2 дней, подавление функции коры надпочечников может сохраняться от нескольких недель до нескольких лет. У одной собаки всего после 3 доз развился гипокортицизм, сохранявшийся 1 год [3]. Также при применении трилостана возможен полный некроз коры надпочечников, с высокой вероятностью необратимый. Частота острого ятрогенного гипоадренокортицизма у собак, получающих лечение трилостаном, неизвестна, однако вероятно, что она выше, чем полагали ранее. Интересно отметить, что некроз, вероятно, обусловлен не непосредственным действием трилостана, а сильным повышением концентрации АКТГ под действием трилостана [1], так как по мере снижения концентраций кортизола при лечении трилостаном воздействие на гипофиз по механизму отрицательной обратной связи снижается и концентрация АКТГ очень сильно возрастает [4].

В нашей практике мы регулярно сталкиваемся с пациентами, у которых случается гипоадренокортицизм на фоне терапевтического лечения гиперадренокортицизма. В статье рассматривается случай неожиданно быстро случившегося гипоадренокортицизма на фоне лечения «Веторилом». Во всех остальных клинических случаях автор статьи сталкивалась с гипофункцией коры надпочечников через несколько месяцев или лет от начала лечения собак.

Владельцы французского бульдога в возрасте 10 лет обратились в клинику по причине дерматологических симптомов, которые, как оказалось позже, являлись результатами кальциноза кожи. Дерматолог заподозрил у пациента гипер-адренокортицизм в связи с наличием характерных дерматологических отклонений: гипотрихоз, фолликулярный арест, «пергаментность» кожи, флебэктазия, комедоны, кальциноз кожи, гиперкератоз носогубного зеркала и кожи подушечек лап. По этой причине пациент был направлен на приём и диагностику к эндокринологу. В ходе сбора анамнеза было выяснено, что уже на протяжении примерно полугода собака не может запрыгивать на поверхности, пьёт в 3–4 раза больше, чем ранее (в здоровом состоянии). Соответственно, в этот же период времени участилось и мочеиспускание.

Результаты осмотра были характерны для предполагаемого диагноза: гипотрофия мышечной массы, «грушевидный» живот, перераспределение жира, гипотрофия семенников (см. илл. 1, 2).

Илл. 1 и 2. Внешний вид пациента до начала лечения гипофизарного гиперадренокортицизма. Обратите внимание на гипотрофию мышц, гиперкератоз носогубного зеркала, эндокринные алопеции и очаговый кальциноз кожи

При проведении рутинной диагностики (биохимическое исследование сыворотки крови, гематологическое исследование, УЗИ брюшной полости, общий анализ мочи и определение соотношения концентраций белка и креатинина в моче) были выявлены: незначительные повышения уровня АЛТ — 125,6 (при норме 10–80 МЕ/л) и липазы — 216,2 (при норме 10–200 МЕ/л); умеренные повышения уровней ГГТ — 22,1 (при норме 0–10 МЕ/л), щелочной фосфатазы — 419,3 (при норме 20–150); незначительный тромбоцитоз — 495×10⁹/л; снижение плотности мочи до 1,006 при норме от 1,03, симметричная билатеральная адренальная гиперплазия; диффузные изменения паренхимы печени, характерные для вакуолярной дистрофии; диффузные изменения паренхимы почек, характерные для хронического нефрита.

Для топической диагностики гиперадренокортицизма было рекомендовано проведение малой дексаметазоновой пробы, паттерн которой был характерен для надпочечниковой или гипофизарной формы патологии (концентрации кортизола составили: 408 нмоль/л до введения дексаметазона, > 600 нмоль/л через 3 часа после введения дексаметазона, 177 нмоль/л через 8 часов после введения дексаметазона). Учитывая отсутствие ультразвуковых данных за неоплазию надпочечников, был поставлен окончательный диагноз — гипофизарный гиперадренокортицизм. Владельцам были озвучены варианты лечения, после чего был выбран способ терапевтического контроля заболевания с использованием трилостана. Стартовая доза составила 3 мг на кг веса собаки в сутки (трилостан задавали каждые 12 часов в дозе 1,5 мг на кг веса). Через 5 дней владелица сообщила о существенном снижении аппетита у собаки, в связи с чем было рекомендовано снижение дозы трилостана в 2 раза и его приём 1 раз в сутки. Ещё через 5 дней с связи с анорексией лечение было вовсе отменено, и пациент был приглашён на осмотр. В ходе осмотра было выявлено улучшение состояния мышечной массы (сравнительно с первичным осмотром), хромота на левую грудную конечность, вызванная остеоартритом, симптомы которого маскировались глюкокортикостероидами во время болезни гиперадренокортицизмом (см. илл. 3 и 4).

Илл. 3 и 4. Внешний вид пациента через 2 месяца после начала лечения гипофизарного гиперадренокортицизма. Обратите внимание на улучшение состояния мышц и кожи

На приёме была отобрана кровь для проведения: гликометрии (с использованием ветеринарного глюкометра зафиксирована гипогликемия, УГК составил 3,7 при норме от 6,1 ммоль/л), гематологического и биохимического исследований, а также для определения концентрации базального кортизола (она оказалась необнаружимой). Результаты исследований продемонстрировали признаки дефицита минералокортикоидов: соотношение уровня натрия (150 при норме 144–160 ммоль/л) и калия (6,5 при норме 3,5–5,8 ммоль/л) составило 23,08 при норме от 27, уровень мочевины составил 9,52 при норме 4–8 ммоль/л. Сравнительно с предыдущими результатами биохимического исследования сыворотки крови концентрация щелочной фосфатазы и ГГТ снизилась и составила соответственно 212 МЕ/л и 19,2 МЕ/л. Гематологическое исследование выявило гемоконцентрацию: уровень гематокрита составил 58 при норме 37–54 %, гемоглобина — 202 при норме 130–190 г/л, эритроцитов — 8,21 при норме 5,4–7,8×10¹²/л.

Поскольку очевидны были признаки гипофункции надпочечников, пациенту была назначена заместительная терапия с использованием флудрокортизона в стартовой дозе 10 мг на кг веса в сутки, поделённой на 2 приёма. Через 5 дней было проведено контрольное исследование изменённых ранее параметров крови (уровня электролитов, гематокрита), и результаты продемонстрировали дефицит дозы флудрокортизона. В связи с этим доза флудрокортизона была увеличена до подходящей — по 10 мкг на кг веса дважды в день. Через 2 недели был проведён тест с АКТГ, который продемонстрировал сохраняющуюся гипофункцию коры надпочечников (концентрация кортизола до стимуляции составила 29 нмоль/л, через час после — 35 нмоль/л). Поэтому заместительная терапия продолжалась подобранной дозой флудрокортиона. При попытке снижения дозировки рецидивировали симптомы гипоадренокортицизма (в том числе — лабораторные). На момент написания статьи прошло полгода с момента развития гипоадренокортицизма и начала применения заместительной терапии. Вероятно, у этого пациента случится восстановление функции коры надпочечников, но на данном этапе этого не произошло. В дальнейшем планируется повторное проведение теста с АКТГ для оценки функции коры надпочечников и, вероятно, попытки постепенного снижения дозы флудрокортизона и оценка состояния собаки (симптомов и лабораторных маркеров гипоадренокортицизма) в ответ.

Список использованных сокращений: АКТГ — адренокортикотропный гормон; АЛТ — аланинаминотрансфераза; ГГАК — гипофизарный гиперадренокортицизм; ГГТ — гамма-глутамилтрансфераза; УГК — уровень глюкозы крови; ЩФ — щелочная фосфатаза.

Литература

1. Burkhardt W.A. et al. Adrenocorticotropic hormone, but not trilostane, causes severe adrenal hemorrhage, vacuolization, and apoptosis in rats. // Domest Anim Endocrinol. — 2011, 40. — Р. 155–164.
2. Feldman E.C., Nelson R. W., Reusch C. and Scott-Moncrieff J. C. Canine and Feline Endocrinology, 4th Edition. — Imprint: Saunders, 2015. — 800 р.
3. Ramsey I.K. et al. Persistent isolated hypocortisolism following brief treatment with trilostane // Aust Vet J — 2008, 86. — Р. 491–495.
4. Witt A., Neiger R. Adrenocorticotropic hormone levels in dogs with pituitary-dependent hyperadrenocorticism following trilostane therapy // Vet Rec: 2004, 154. — Р. 399–400.

СВМ №3 /2022

Вам также могут быть интересны статьи:

Терапевтическое лечение спонтанного гиперадренокортицизма у собак трилостаном

Обзор частых отклонений в результатах рутинных лабораторных тестов у собак с гиперадренокортицизмом

Хирургическое лечение гиперкортицизма, или синдрома Кушинга, у собак

Случаи некроза коры надпочечников при лечении гиперадренокортицизма трилостаном

Топическая диагностика при гиперадренокортицизме (синдроме Кушинга)